胡兴胜教授
中医院内科主任医师、教授、硕士生导师，中国医药教育协会肿瘤化疗专业委员会副主委/秘书长，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委，中国老年肿瘤学会微生物专业委员会常委，中国中医药研究促进会肿瘤专业委员会常委，国家卫健委远程医疗中心肿瘤专家委员会常委，北京癌症防治学会免疫治疗不良反应专委会副主委，北京慢病学会肺癌防治专家委员会副主任委员，北京肿瘤防治研究会转化医学分委会常委，《临床药物治疗杂志》编委，《中国医药导报》杂志编委。
文献及译者简介
“肺癌无声胜有声”——胡兴胜主编力荐：
《循环巨大肿瘤-巨噬细胞融合细胞是非小细胞肺癌（NSCLC）患者的独立预后因素》
ManjunathY,etal.JThoracOncol.May13.
译者：
朱豪华
中医院内科级硕士研究生
导师：胡兴胜教授
背景
既往研究描述了血液循环中癌症相关细胞的各种亚型，其中一种体积较大的独特细胞，具有多形核以及上皮和髓样双重表型，被认为是肿瘤-巨噬细胞融合细胞(TMF)。本研究的目的是确定不同TMF对NSCLC患者生存率的影响。
方法
在该前瞻性试验中，采集7.5mL全血样本。微滤器富集后，进行免疫荧光染色，TMFs定义为大小≥30μm，具有至少一个4’,6-二脒基-2-苯基吲哚阳性的细胞核，且上皮（细胞角蛋白8，18或19，或上皮细胞粘附分子）和髓样或巨噬细胞（CD14或CD45阳性）表型双重阳性的细胞。
结果
例NSCLC患者中有88例(76.5%)发现循环TMFs（平均3.[SEM±0.]；中位2[范围0-17]），但在长期吸烟的未患癌症者中罕见（87例中有6例[6.9%]；0.[±0.]；0[0-2]），在20例健康对照者中未发现。比较NSCLC患者与不患癌症的吸烟者的TMFs，特异性为93.1%（95%可信区间：85.6-97.4%），敏感性为76.5%（95%可信区间：67.7%-83.9%）。TMF计数与AJCC分期相关。更重要的是，存在超过一个TMF和≥50μm的巨大TMF均与I至IIIA期根治性切除后更短的无病生存期和总体生存期在统计学上显著相关(p0.05)。通过多变量分析，≥50μm的巨大TMFs是独立的生存预测因素。结论循环TMFs，特别是巨大TMFs与手术治疗的NSCLC患者的侵袭性临床行为相关，因为可能对癌症的免疫反应有潜在影响，TMFs独特的生物学作用将需要进一步研究。图1.非转移性局部I期至IIIA期NSCLC患者行根治性手术切除后，如果有一个以上的TMF(A，B)或≥50μm的巨大TMF(C，D)，患者总生存期和无病生存期明显缩短。
图2.总生存期和无病生存期的多变量Cox回归分析。
主编点评
尽管可能存在名称上的差异（癌症相关巨噬细胞样细胞、巨噬细胞-肿瘤融合细胞等），这类融合细胞的部分生物学机制已经得到了阐明，值得注意的是，已有的报道表明巨大的多倍体多核肿瘤细胞比其他肿瘤细胞更具有致瘤性，在癌症进展和化疗耐药中具有重要作用，这可能归因于这些细胞的生存优势，多倍体增加了肿瘤的遗传异质性；也有假设认为TMFs能够诱导机体对肿瘤抗原的耐受，这对免疫治疗策略有潜在的意义；另有实验研究报道肿瘤细胞与巨噬细胞融合可导致迁移潜能增加。TMFs在肿瘤抗原呈递、免疫逃避中的作用以及对肿瘤迁移的影响仍需进一步研究，从而推进我们对转移性癌生物学的理解，促进新型治疗策略的产生。循环TMFs除了作为血源性液体生物标志物对预后的潜在临床应用外，这些独特的基于细胞的生物标志物的纵向变化在监测早期癌症和癌症复发中的作用需要在未来的研究中加以重视，进行简单的血液分析以检测循环TMF可能允许临床医生在局部NSCLC新辅助治疗策略不断发展的时代，快速制定个性化治疗策略。——胡兴胜
版权声明本文版权归医悦汇所有。欢迎转发分享，其他任何媒体如需转载或引用本平台版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：医悦汇”。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇肿瘤来源的细胞外囊泡是肿瘤发生过程中细胞间通讯的重要介质。近日，来自厦门大学生命科学学院吴乔教授课题组的研究人员在MolecularCell杂志上发表文章，证明了肝细胞癌衍生的微囊泡重塑了肿瘤微环境及其发生的机制，并揭示了微囊泡PKM2通过重塑肿瘤微环境从而促进了肝癌的进展，有望成为新的肝癌诊断标志物。
肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，是全球癌症相关死亡的主要原因之一。我们知道，肿瘤在支持性肿瘤微环境（TME）中发展，这些微环境成分彼此持续相互作用帮助HCC进展。TME的结构由浸润肿瘤的单核细胞/巨噬细胞、免疫抑制细胞、成纤维细胞、脉管系统和分泌的炎症因子组成。在这种复杂且相互联系的环境中，HCC细胞与相邻的基质细胞相互作用并帮助基质细胞生长发育，这使得靶向这些基质成分进行肿瘤治疗、或者阻断HCC细胞与相关基质细胞之间的相互联系可以成为HCC的治疗策略。肿瘤浸润巨噬细胞是HCC肿瘤微环境中最丰富的基质细胞类型之一，不仅通过诱导细胞外基质重塑、血管生成、肿瘤转移和治疗耐药从而抑制抗肿瘤免疫，而且还分泌各种炎症介质促进肿瘤细胞的进展。这些巨噬细胞主要来自循环里的单核细胞前体，被来自肿瘤细胞的调节因子的刺激而分化成为成熟的巨噬细胞。据报道包括MafB、c-Maf、Egr-1、Klf4和PU.1在内的转录因子可以介导和限制巨噬细胞的分化过程，但是，对这个过程的详细机制仍然知之甚少。
最近报道，肿瘤来源的细胞外囊泡（EVs），特别是外泌体，对于肿瘤发展过程中的细胞间通讯至关重要。例如，含有miR--3p的HCC细胞来源的外泌体可被成纤维细胞吸收，并将普通成纤维细胞转化为肿瘤相关的成纤维细胞，从而进一步促进肝癌的肺转移。微囊泡(ectosomes)比外泌体要大得多（外泌体的直径为40-nm，而微囊泡的直径为-1,nm），是直接从质膜脱落的EV的一种亚型。尽管外泌体和微囊泡之间存在相当大的差异，但是它们在细胞间调节中的功能被认为在很大程度上是相似的。
糖酵解通常在肿瘤细胞中过度活跃，以满足合成代谢的需求并维持体内稳态以适应各种压力。丙酮酸激酶M2同工型（PKM2）催化糖酵解的最后一步不可逆的步骤，并在肿瘤细胞中高度表达。现有的研究表明，PKM2通过其在细胞质中固有的较低的丙酮酸激酶活性来促进肿瘤合成代谢、存活和增殖。更重要的是，PKM2在细胞核中还表现出独特的非代谢作用，作为激活基因表达的蛋白激酶或转录共激活因子，从而促进肿瘤的进展。但是，细胞外PKM2的生物学功能仍在研究当中。
在这项研究中，研究人员发现了一个新的途径，该途径通过HCC细胞与单核细胞/巨噬细胞之间的微囊泡介导的细胞间通讯来促进HCC的发展。HCC细胞来源的微囊泡诱导了单核细胞分化为肿瘤浸润的巨噬细胞，呈PKM2依赖性，从而促进了HCC的发展。源自HCC的微囊泡PKM2不仅诱导单核细胞的代谢重编程，而且诱导细胞核中的STAT3磷酸化，从而上调分化相关的转录因子，从而导致单核细胞向巨噬细胞的分化和肿瘤微环境的重塑。在HCC细胞中，PKM2的SUMO化通过与ARRDC1的相互作用诱导其靶向质膜，导致其以ARRDC1依赖的方式进入微囊泡，并向细胞外分泌。在HCC细胞中，巨噬细胞分泌的细胞因子/趋化因子以CCL1-CCR8轴依赖性方式增强了HCC中的PKM2-ARRDC1相互作用，进一步促进了HCC细胞中PKM2的向外分泌，从而形成了肿瘤形成的前馈调控环路。在临床实验中，研究人员在肝癌患者血浆中检测到了微囊泡PKM2。总之，这些结果揭示了微囊泡PKM2在HCC进程中的新生过程，可作为有希望的临床诊断标志物和治疗靶标。
该研究的模式图参考文献：HouPP,LuoLJ,ChenHZ,etal.EctosomalPKM2PromotesHCCbyInducingMacrophageDifferentiationandRemodelingtheTumorMicroenvironment.MolCell.[publishedonlineaheadofprint,May20]医学研究设计统计及SCI论文写作学习班
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