目前，肿瘤的病因非常复杂，尚不完全清楚大多肿瘤的致病机理，常常是一种致癌因素可诱发多种肿瘤，而一种肿瘤又可能有多种病因。肿瘤通常是环境因素引起的，此外有些肿瘤具有明显的家族聚集现象，这个可能与个人的遗传因素有关。环境因素是肿瘤发生的使动因素，而个人的遗传特征决定肿瘤的易感性。
已经证实与遗传基因有关的肿瘤有:
遗传性乳腺癌/卵巢癌综合症(BRCA1/2)；
林奇综合症(MLH1\MSH2\MSH6\PMS2\EPCAM)；
李-弗美尼症候群(TP53)；
PTEN错构瘤肿瘤综合症(PTEN)等。
肺癌在我国发病率非常高，其发病原因有多种；但肺癌是否具有遗传性尚无定论。个案报道过EGFR和HER2的胚系突变有家族聚集肺癌和其他肿瘤的病例，但是其机制尚不清楚。
今天我们给大家分享一例病例，可能让我们从现代分子遗传学角度重新认识肿瘤发病和遗传机制。
患者女，40岁，年确诊为乳腺癌，经过乳腺癌根治术及放化疗后疾病稳定；年4月确诊晚期肺腺癌；患者接受基因全外显子Panel测序（CAPCLIA）
结果显示患者携带有TP53EK胚系突变（见下图）：
每种肿瘤都包括遗传性（种系）和肿瘤特异性（体细胞）突变；
胚系突变遗传自父母并存在于身体的每一个细胞，终生携带。
调查家族病史，发现与患者有血缘关系的九位亲属均为癌症（见下图），而且发病年龄相对较早，最小的年仅14岁患癌去世！
家族肿瘤高发的“元凶”可能来自这个胚系TP53EK的突变。
推测“惊人”肿瘤发病机制，解释“不幸”家族，这个位点不简单
TP53（p53的编码基因）是非常重要的抑癌基因，在正常细胞中低表达，在恶性肿瘤中高表达。P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子。当正常细胞DNA受损时，P53蛋白阻止细胞停滞于G1/S期，修复损伤；如不能修复则促进细胞凋亡。在细胞癌变时，P53调控肿瘤细胞增殖作用类似于汽车刹车，从源头阻止肿瘤的发生。
野生型p53蛋白有三个功能结构域分别发挥不同的功能：
1）N-末端的转录激活结构域，与转录因子结合发挥转录激活功能；
2）序列特异的DNA结合结构域；
3）C-末端四聚体寡聚化结构域。
研究显示TP53是突变率最高的基因，在肿瘤中突变率为55%，主要为错义突变；可导致p53蛋白DNA结合区域的单氨基酸的替代，产生不能结合DNA的全长蛋白，因此没有转录活化和抑制功能。
在已经报道的p53功能的核心区域突变中，95%富集在DNA结合区域；这些突变80%是错义突变，如Arg、Gly、Arg、Arg、Arg和Arg。这些突变导致野生型p53蛋白空间构象的改变，失去DNA结合功能。
重新认识TP53基因
在众多的TP53突变位点中，研究显示有一类突变对温度敏感，称为温度敏感型（Temperature-sensitive,ts）TP53突变。
早在年8月，《Cell》首次报道了转染TP53Val突变细胞系对温度高度敏感，32.5℃条件下，同野生型p53一样，p53Val突变蛋白能够抑制肿瘤细胞增殖；37.5℃条件下，蛋白作用消失。同年12月，《JMolBiol》做了相同的报道认为TP53Val突变对温度敏感，分析原因是Val突变在37.5℃条件下导致蛋白空间结构的改变。年《Oncogene》报道了Val为温度敏感突变；年《IntJCancer》报道在胶质瘤细胞LN中表达TP53Val突变蛋白在37.0℃处于非活化状态，并在34.0℃以下恢复野生型p53功能。
温度敏感TP53被认为是一种罕见突变，
并且仅作为研究p53蛋白功能的一种手段。
科学研究将“罕见”变为“常见”
年，日本学者系统性的研究了TP53温度敏感突变；作者构建了个TP53错义突变，研究TP53DNA结合区域序列特异性的转录活性，筛选得到个温度敏感性的TP53突变，包括个未见报道的突变点。这些突变主要集中在DNA结合区域的β折叠DNA结合区域。
也就是温度敏感TP53并不罕见。
这其中就包含患者携带的TP53EK突变！
temperature-sensitiveTP53EKmutation
温度敏感TP53更倾向于在β折叠区域发生突变，这种突变可以改变p53蛋白构象，从而影响正常功能。
患者的TP53胚系突变来源于双亲，并且报道证明TP53EK突变是温度敏感型。功能上可能诱发肿瘤，而诱发条件恰恰是体温！换而言之，患者自出生以来，无时不刻不面临着患癌的风险。那么，跟患者有血缘关系的每一位亲属，也有可能携带有这种“致命”的突变。
一直以来，肿瘤组织样本TP53温度敏感突变少有报道。
年LeukRes报道在慢性淋巴细胞白血病中发现5个温度敏感TP53突变位点（VF、AT、SI、VM、YC）。
年Pathol.Oncol.Res报道17例TP53突变脑胶质瘤患者中7例为温度敏感TP53突变（PA、PL、TN、VM、YC、YH、EK）。
令人遗憾的是这两篇报道均未提示温度突变的临床意义，并且无家族史和胚系突变的跟踪该报道。
讨论
本案例是在真实世界中发现的携带有TP53胚系突变的病人，而这种温度敏感突变原本是在基础实验水平为了研究p53蛋白功能的一种手段，但是其温度敏感的特性可能解释携带者在温度（人正常体温）选择条件下诱发肿瘤。
NGS检测助力临床指导，全血阴性对照不可或缺，胚系突变无遗漏。
随着NGS技术的发展，肿瘤全外显子检测帮助我们发现更多有意义的基因突变。NGS检测（非热点突变检测）可以提供更多的用药（靶向、免疫、化疗）指导信息，预后信息；在操作过程中，不仅需要检测肿瘤组织标本，同时要配合全血阴性对照，这是发现特有胚系突变的有效方法。同时结合家族病史的筛查，确定发病根本原因，并对携带有胚系突变的健康人进行遗传咨询指导，做好癌症的早发现早干预。
专家简介
戴朝霞教授
大连医院胸部肿瘤中心
专业方向：胸部肿瘤的化疗、分子靶向及免疫治疗等。
参考文献
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PekovaS,OldrichMazal,RadekCmejla,etal.A