弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴瘤亚型，其中约5%的患者发生中枢神经系统（CNS）侵犯，发生中枢侵犯的患者预后极差。临床上中枢侵犯高危患者会尝试鞘内注射进行预防。传统的中枢淋巴瘤检查方法（如流式细胞仪或磁共振）检测灵敏度有限，不能及时准确地对中枢侵犯进行诊断。近年研究发现，脑脊液循环肿瘤DNA（CSF-ctDNA）能够反映中枢淋巴瘤的突变特征，可能在其诊断中发挥重要作用。
医院黄慧强教授团队与世和基因合作，采用世和基因血默胜?大Panel（基因）检测，评估CSF-ctDNA与DLBCL中枢神经系统侵犯的相关性。该研究成果近日发表于ClinicalandTranslationalMedicine（IF=7.），并在年美国血液学年会（ASH）上以Poster形式展示。
研究亮点
该研究通过多样本NGS检测，国际上首次采用脑脊液ctDNA检测方式探讨评估了DLBCL是否发生中枢神经系统受累，发现高水平CSF-ctDNA与较高CNS-IPI评分存在相关性，再次印证了CSF-ctDNA在中枢淋巴瘤辅助诊断中的重要作用。同时，该研究初步证明BTG2、CXCR4、DUSP2、ETV6和PIM1基因可能与DLBCL的中枢复发高风险有关，首次提出了早期预测DLBCL中枢受累的“五基因模型”概念，值得进一步深入研究以确定其在临床诊断、治疗和预后的重要意义。
研究路线
该研究回顾性分析了自年11月到年9月该中心收治的67例中枢侵犯高危DLBCL患者。中枢侵犯高危因素包括：中枢神经系统国际预后指数（CNS-IPI）≥2、活化B细胞（ABC）型伴有双表达和睾丸/肾/肾上腺累及。其中53例具有匹配的组织、脑脊液和血浆样本，20例患者脑脊液ctDNA检测阳性（图1）。
图1.研究路线流程图01
高水平CSF-ctDNA与高CNS-IPI评分相关
组织样本检测结果提示，入组患者检测到的高频突变分别为PIM1(37.3%)、KMT2D(33.3%)、BCL2(27.5%)、MYD88(27.5%)和TP53(23.5%)（图2）。脑脊液和血浆样本检测提示，ctDNA水平与CNS-IPI相关性：CNS-IPI≥4分的患者脑脊液ctDNA含量显著高于评分≤3分的患者，但血浆ctDNA水平与CNS-IPI不相关（图3）。
图2.DLBCL组织突变图谱图3.CNS-IPI与脑脊液/血浆ctDNA水平相关性02
CSF-ctDNA可准确反映中枢病灶特征
进一步对比分析了20例CSF-ctDNA阳性患者的组织、脑脊液和血浆样本的突变情况（图4），发现组织样本基因突变丰度更高，脑脊液和血浆均存在特有突变。组织和脑脊液发现了86个共有突变，与组织的一致性仅为38.39%。并且，与组织对比，存在48个突变是脑脊液特有的，可能是反映中枢神经系统侵犯的潜在特征。
图4.组织、脑脊液和血浆样本突变对比03
CSF-ctDNA突变特征可提示中枢侵犯风险
信号通路富集分析发现，48个脑脊液特有突变显著富集在凋亡/细胞周期、表观遗传调控和免疫相关通路（图5A）。为确定这48个基因异常是否与外周DLBCL患者发生中枢侵犯相关，是否是中枢病灶特异性机制，该研究进一步对比分析了10名原发中枢DLBCL患者的突变特征。结果发现，BTG2、PIM1、DUSP2、ETV6和CXCR4基因在PCNSL患者脑组织和脑脊液中发生异常的频率较高（图5B）。并且，10例携带这5个基因突变的患者发生中枢侵犯，其中7例患者的脑脊液中也检测到以上基因突变（图5C），提示这5个基因可能增加中枢侵犯的风险。
图5.中枢侵犯相关基因特征分析参考文献XiaoxiaoWang,YanGao,MDPhD,ChangguoShan,MingyaoLai,HaixiaHe,BingBai,Li-qinPing,QixiangRong,RuyuAi,LeiWen,ZhaomingZhou,RuoyingYu,QiuxiangOu,XueWu,XiaoxiaWang,YangShao,LinboCai,Hui-qiangHuang.Clin.Transl.Med.;11:e.作者：王潇潇1，高岩1，山常国2，赖名耀2，何海霞1，白冰1，平丽琴1，容启翔1，艾茹玉2，文磊2，周兆明2，喻若颖3，欧秋翔3，吴雪3，王晓霞3，邵阳3，蔡林波2，黄慧强1单位：1.医院淋巴瘤中心2.医院3.世和基因血液系统肿瘤基因检测
世和基因自主研发的血默胜?-基因大Panel血液系统肿瘤检测产品，结合DNA和RNA双层面检测，全面分析血液系统肿瘤相关基因突变，指导临床分子分型、靶向治疗和预后评估，并通过ctDNA液体活检检测MRD，监测复发。
此外，针对淋巴瘤、髓系血液系统肿瘤、ALL的基因变异特征，世和基因分别设计淋瘤康?、髓血康?、急淋康?等产品，为血液系统肿瘤患者的检测需求提供精准解决方案。
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