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肿瘤新抗原免疫治疗
问题解答
什么是肿瘤新抗原？
01
肿瘤新抗原（Neoantigens）是由肿瘤细胞产生，但在正常细胞没有的，可引起免疫反应的大分子抗原物质，一般为蛋白或蛋白片段。肿瘤细胞是由正常细胞大量基因突变后转化而来，一些突变基因引起编码蛋白中氨基酸序列改变，形成新的异常蛋白，而被免疫细胞识别为外来物质，像细菌和病毒一样进入体内引发免疫反应。
既然能引发免疫反应,为何不能将肿瘤自动清除掉？
02
肿瘤可称为免疫性疾病，每天人体发生50万次以上基因突变，而只有少数人发生肿瘤，这是因为在免疫系统功能正常情况下，突变可引起免疫细胞反应，将突变的细胞及时清除掉，当任何原因引发免疫功能低下，突变细胞不能及时清除，积累形成肿瘤；
另外肿瘤细胞能够产生一系列活性分子，如PD1、PD-L1等，利用体内防止免疫反应过度引发误伤的刹车机制，抑制免疫细胞功能，使肿瘤细胞生存下来并不断生长，进而形成生长优势。
什么是新抗原免疫治疗？
03
指针对肿瘤新抗原为靶点的治疗方法。一般分为三个方面：
1.治疗型疫苗，利用突变产生新的异常蛋白制作疫苗，注射后诱导免疫细胞对含有这些异常蛋白的细胞进行攻击、杀灭，疫苗可为多肽、RNA、DNA或DC细胞疫苗等；
2.免疫检查点（刹车机制）阻断药物，如PD-1/PD-L1抗体药物等，就是目前大家所知的O药和K药；
3.新抗原T细胞和根据新抗原信息的基因修饰T细胞，将病人T细胞分出在体外通过受新抗原激活的DC细胞刺激T细胞，找出这些对新抗原蛋白反应的T淋巴细胞，在体外进行扩增后回输给病人，或通过刺激反应T细胞表面受体分子对细胞进行基因改造，然后制备T细胞，类似于CAR-T细胞。
新抗原免疫治疗适用于哪些癌症病人？
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理论上讲可以适用于任何癌症患者，但涉及新抗原产生在每一种肿瘤、每一个病人都有其独特性，需要对任何一个肿瘤内新抗原进行筛查获取其信息，需要一定时间才能进行新抗原的生产，加之治疗需要时间才能发挥作用，一般需要有大约6个月以上的预期生存时间。最常见的情况：
1.终末期肿瘤，广泛全身转移，无法手术，其他传统治疗无效或不能忍受；
2.姑息手术后，残存病灶或远处转移病灶治疗、清楚，包括手术切除干净，没有肉眼可见残存或远处转移病灶，但外周血肿瘤标志物（如CA，CEA、甲胎球蛋白等）多次维持在高水平，外周血循环肿瘤细胞持续阳性；
3.根治手术后复发的预防性治疗。
如何参加新抗原免疫治疗？
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可通过电话联系，进行注册，提交病历资料，特别是各种检查结果、诊疗经过，用过的各种治疗和效果反应，提交后我们医疗团队专家对病情进行评估，然后预约与病人家人或病人进行讨论治疗的可行性、取材方法和需要补充的检查等，签立协议书，建立档案，医院进行伦理申请，通过后就可启动新抗原免疫治疗。
整个方案的大概程序和时间如何？
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整个程序包括肿瘤组织和正常对照样本收集，基因测序、数据分析、新抗原多肽合成、疫苗制备，整个时间需要6-8周才能开始疫苗注射。基本可以分为两个阶段，即新抗原筛选（样本采取、基因测序、分析）2-3周，疫苗制备（多肽合成、疫苗组装）3-4周。
需要提供哪些病人样本，具体有哪些要求？
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填写样本信息表，并按以下要求进行样本准备和寄送
1.肿瘤组织：
A.手术切除和活检穿刺样本，不少于总量20毫克，离体后即可装入含有组织保护液（RNAlater）冻存管内（1.5或2ml管)，标记清楚（姓名、样本，如王某某，肝癌组织），冷藏放置，尽快发至测序中心，如果没有组织保存液，应放置于干冰内，冷链发送；
B.石蜡病理组织块或切片（FFPE）：在不能获取新鲜组织的情况下，石蜡组织块或5微米切片15-30张，可以常温包装寄送；
2.外周新鲜血液：
A.抽取2-3ml外周血放于柠檬酸钠抗凝管中，连同干冰或-20°C运输（蓝冰）寄往重庆康克唯生物科技有限公司地址。
等待期间是否可以进行其他治疗？
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可以继续各种常规治疗，包括化疗、放疗、靶向药物治疗等。
是否可以联合免疫检查点药物治疗？
09
免疫检查点药物，如最近在国内上市的Opdivo(O药)和Keytruda(K药)，据报道与新抗原免疫治疗有相互加强的治疗效果，在一组黑色素瘤病人中，有2例黑色素瘤病人在接受新抗原疫苗治疗后，肿瘤没有完全消失，追加免疫检查点阻断药物治疗后肿瘤完全消失，因此，O或K药可以在等待期间就可开始应用。
如何选用三种常用治疗方法？
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一般在新抗原筛选出后，先进行多肽疫苗治疗单独或联合O或K药治疗，然后可根据情况选择是否需要追加新抗原T细胞治疗、基因改造T细胞治疗。
医院可以进行这种治疗？
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由于新抗原免疫治疗是最新研究成果，非常规治疗，医院首先确立其他常规治疗效果不理想或不能进行常规治疗，医院伦理委员会批准情况下才能进行，医院外，医院常规开展此项目。
治疗性疫苗疗程如何？
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治疗性疫苗一般为初始、加强方式，请按说明书中时间进行注射，大约需要9次注射，持续3-4个月完成。
治疗效果如何？
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由于新抗原免疫治疗、治疗性疫苗是最新研究成果，除德国和美国两个小组21例黑色素瘤的治疗报道外，世界上无大宗其他实体瘤的报道，根据现有个案病例治疗结果，包括21例黑色素瘤患者、NIH的一例乳腺癌广泛肝转移患者，效果超乎预期，能够完成治疗的病例目前全部有效，部分患者肿瘤完全清除。
治疗性疫苗有无副作用？
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治疗性疫苗，特别是多肽疫苗最大优势是无任何副作用，安全，注射后除低度体温升高外，无其他严重不良反应。
肿瘤免疫新抗原治疗与肿瘤免疫治疗、生物治疗有何不同？
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肿瘤新抗原免疫治疗是肿瘤免疫治疗的一种，免疫治疗内容更加广泛，主要包括：
1.近年最新的治疗方法，免疫检查点抑制剂（小分子和抗体药物，PD1、PD-L1、CTLA4、CD47等抑制药物）、各种单克隆抗体药物、T细胞、NK细胞技术（CART/NK、DC、CTL、TIL等）、治疗性疫苗（新抗原疫苗）、溶瘤病毒、细胞因子；
2.传统方法，包括免疫调节药物、免疫增强药物，如胸腺肽、免疫球蛋白、天然草药提取物黄连素；传统的肿瘤相关抗原疫苗（治疗前列腺癌的Provenge等）。
生物治疗概念上讲意义更加广泛，理论上一切有机活性物都可用于治疗,这些活性物可以是体内天然产生，也可来自实验室制备，当然也包括所有免疫治疗，最近生物治疗的名称基本被免疫治疗所代替。
肿瘤新抗原免疫治疗与DC-CIK、NK细胞治疗有何不同？优势如何？
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肿瘤新抗原免疫治疗是基于肿瘤内部基因突变产生的突变蛋白产物作为治疗靶点，制备疫苗激发自身免疫细胞，或通过新抗原信息对T/NK细胞进行改造，对带有这些靶点的癌细胞进行杀灭，突出特点高度精准、特异性、有效性，能够激发最强的免疫信号，几乎可以攻击所有癌细胞。是最新科技成果和人类最有希望彻底战胜肿瘤的方法，经过几年的不断改进、优化，展示出远超除手术外所有标准治疗方法。DC-CIK、NK是利用患者自身或无排异反应的异体T、NK细胞在实验室培养环境下，给以细胞生长所必须的细胞因子，刺激大量扩增、自我激活，然后回输给病人，理论上增加患者抗肿瘤免疫力，实际情况是，肿瘤患者之所以患肿瘤，主要原因是免疫系统发生问题，重要分子缺陷、细胞功能被严重抑制，一般不能识别肿瘤细胞，加之肿瘤自身躲避识别，这些天然细胞无法发挥作用，临床收效甚微，早在80年代就基本被放弃用于治疗肿瘤。年的魏则西事件就是被一些人误导、过度夸大这些天然细胞的基本理论作用引发，近段时间这些现象有所回头，如遇到这种情况，可以联系、咨询我们专家团队，以免被误导。
肿瘤新抗原免疫治疗与靶向治疗有何关系和不同？
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靶向治疗同样是针对特定肿瘤特有靶点所研发出的药物治疗，并收到很好的治疗效果，这些药物一般为小分子或抗体，特异性强。但应用局限性在于，患者肿瘤必须有相对的靶点，其次是每个药物只针对一个靶点。肿瘤之所以治疗困难是因为肿瘤内有很多不同的肿瘤细胞类型，很多基因突变产生的靶点，不同瘤细胞在同一肿瘤内所带靶点不一样，医学上称“异质性”，目前多数靶点并没有对应的靶向药物，因此，靶向药物可以有效杀灭含有靶点的细胞，也就是一部分肿瘤细胞，这是临床肿瘤“耐药”的主要原因，实际不是真正意义耐药，只是把有靶点的细胞杀死后，没有靶点的瘤细胞继续生长，逐渐成为肿瘤的主要组成。新抗原免疫治疗正是针对这一问题，制备的疫苗或基因改造的杀伤细胞可以覆盖肿瘤内所有类型不同靶点的瘤细胞进行歼灭，临床上常联合靶向药物，以获取更好、更快的治疗效果。
治疗过医院医生推荐的基因检测有何不同？
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临床上经常会有医生建议、推荐做基因检测，一般专业术语叫“靶向测序”，就是对其他以往出现几率比较高的基因突变称“热点”测序，有些突变市场上有靶向药可选。这些测序多局限于验证已知突变会否存在于现患者，序是特定基因的特定位点，数量可以涵盖数十到成百个基因、近千个点。前面提及人类大约有多个基因，肿瘤的基因突变可以发生在任何基因的任何位点，并且每一个患者的肿瘤都有非常个性的突变组成，因此这些“靶向测序”对肿瘤基本的“盲人摸象”，尽管在测序技术不发达的过去发挥过很重要作用，但科技发展的今天存在意义非常有限。肿瘤新抗原筛选的测序是肿瘤整个基因组或外显子测序，就是对所有基因进行检查，并对照正常基因结构组成，在肿瘤是否表达（是否产生蛋白产物），很多突变不一定有蛋白产物，即使靶点有药物，使用也不会发挥作用，浪费珍贵经济资源。全基因组外显子测序效率高于靶向测序，结果除包含所有靶向测序的信息外，还能提供未知药物靶点、新抗原靶点、免疫检查点药物靶点，更重要的是发现免疫分子的缺陷，指导免疫治疗产品、技术的选用，获取最大治疗效果。
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