NeurooncolAdv.
PublishedonlineMar27
IF：10.
Abstract约75%的低级别胶质瘤(LGGs)会发生IDH突变，并与长期生存相关。作者使用两个公开的数据集(TCGA和GALL)对LGG患者IDH突变阳性者进行了全面的突变和生存分析。作者发现，肿瘤突变负担对LGG-mIDH，而不是LGG-wtIDH胶质母细胞瘤患者而言，是一个独特且独立的预后因素。高肿瘤突变负担患者的基因表达与DNA修复和细胞周期相关基因的富集有关。LASSO分析显示，6个与mIDH肿瘤预后不良相关的基因集。
作者认为肿瘤突变负担是预测LGG整体生存的一个简单而有力的预后因素。这可能会改善LGG患者的分层，并在临床上提供更准确的个性化治疗评估。
Introduction低级别胶质瘤(LGGs)是生长缓慢的脑肿瘤，发生在成年早期，可进展为高级别胶质瘤(HGGs)。分子特征结合组织学分类显示，突变型异柠檬酸脱氢酶（mIDH）是LGG患者的主要遗传病变。
mIDH在胶质瘤细胞中起很大作用，不仅可以通过破坏细胞代谢，而且可以通过改变表观遗传景观来促进肿瘤的发展和进展。IDH还能抑制胶质瘤干细胞的分化，上调血管内皮生长因子，促进肿瘤微环境形成，并产生高水平的HIF-1α以促进胶质瘤的侵袭，最终导致胶质瘤的进展。
鉴于肿瘤间的高度异质性是由多种遗传病变的存在所推断的，而且mIDH肿瘤对放射治疗的抵抗力比wtIDH强，推测肿瘤突变负担可能是MIDH患者预后的一个强有力的预测因素。在大多数实体癌症中，突变量会对患者的生存产生负面影响，并可作为肿瘤快速进展的指标。
Methods作者使用两个公开的数据集(TCGA和GALL)对LGG患者IDH突变阳性者进行了全面的突变和生存分析。
将所有患者按照肿瘤分级、突变负荷和IDH状态进行筛选，并在Cytoscape做了富集分析。
Results为了评估肿瘤突变负担对患者生存的影响，我们将所有患者按肿瘤突变负担分为两组(高与低)。
作者将患者按IDH突变进行分层，发现野生型IDH(wtIDH)高突变负荷的HGG患者的MS无显着性差异，并且在LGG-wtIDH中也得到了相同的结论（P0.05）。
但是在LGG-mIDH患者中，与高突变组与低突变组的MS有显着性差异。线性回归模型显示，仅在LGG患者中，患者的“死亡天数”与肿瘤突变负担有显著的相关性。在两个不相关的数据库中，这些数据证实了肿瘤突变负荷对表达IDH突变的LGG患者生存率的影响。
接下来，我们测试了肿瘤突变负荷的差异是否可以通过个体突变频率、突变特征（COSMIC）或CNV的变化来解释。
在LGG-mIDH-A中，作者发现前10个常见突变基因中有4个在高突变组和低突变组中共享，这些基因是IDH、TP53、ATRX和TTN。
在LGGmIDHAhigh和LGGmIDHAlow之间，这些突变对OS没有显著影响。LGGmIDHAhigh特有的突变基因是MUC16、smarc4、MUC17、CSMD3、APOB和NOTCH1。除了SMARCA4外，这些突变都不会影响患者的生存。值得注意的是，在LGG-mIDH-Ahigh中，SMARCA4的频率不到总患者的8%。
RYR2、PCDH19、CIC、C3、BCOR和ACSM5基因的突变在LGGmIDHAlow中是唯一的。ACSM5是唯一与LGGmIDHAlow存活相关的突变。
宇宙数据库基于对40种不同类型人类癌症的分析，对30种参考突变谱特征进行了分类。LGGmIDHAhigh和LGGmIDHAlow组中所有患者的基因突变特征是相同的。
然后作者研究了最常见的CNVs对两个LGG-mIDH亚群的影响。总的来说，LGG-mIDH-A和LGG-mIDH-O中最常改变的CNV的百分比分别约为11%和10%。在所有LGG-mIDH-A中，对患者生存有影响的最常见CNV存在于以下基因中：CCND2、PTPN6、FGF6、FGF23、CHD4和ZNF。
然而，所有这些CNV在LGG-mIDH-Ahigh组的相同患者中共享。在LGG-mIDH-O中，没有一种最常见的CNV对LGG-mIDH-Ohigh和LGG-mIDH-Olow之间的OS有不同的影响。总的来说，这些数据表明肿瘤突变负荷是一个独特的和独立的预后因素，对LGG-mIDH患者的生存有负面影响。
由于高突变负担影响LGGmIDH而不是LGGwtIDH，所以作者假设LGGmIDH与差异基因表达谱相关，可用于预测患者的预后。作者对突变负荷高或低的肿瘤进行了差异基因分析。以0.05的FDR作为显著性下限，在LGG-mIDH-Ahigh中鉴定了个上调基因和个下调基因。在LGG-mIDH-Ohigh中，有个上调基因和个下调基因。然后作者进行GSEA以评估差异表达基因的功能。
作者比较了星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤中LGG高与低的显著GOs之间的差异。结果表明，高肿瘤突变负荷与LGG中高与低的DNA修复上调、细胞周期相关过程、DNA错配修复和染色体重构有关。这些数据阐明了LGG-mIDH肿瘤中高肿瘤突变负荷的分子差异，表明属于细胞周期调控和RNA加工的GOs可能与mIDH患者的生存率负相关。
作者的目的是构建可用于预测LGG-mIDH存活率的基因集。为此，作者在两种LGG-mIDH亚型的高突变组和低突变组中获得了差异富集的GOs。由此产生了富集基因包括与DNA修复、细胞周期相关过程和染色体重构相关的基因。
为了确定这些基因集是否与生存率相关，作者使用了SAPS测试。(SAPS是一个强大的工具，可以计算候选预后基因集的3个P值（Ppure、Prandom和Penrichment），并以SAPSq值的形式整合3个P值)。在53个富含LGG-mIDH的基因组中，只有8个基因组在LGG-mIDH-a中具有显著的SAPS评分，9个基因组在LGG-mIDH-O中具有显著的SAPS评分（Q值0.01）。
作者使用“最小绝对收缩和选择算子”（LASSO）来确定每个基因集中与存活率最相关的基因。LASSO从与LGG-mIDH-A肿瘤患者生存相关的3个基因组set1、set2和set3中选择了12个基因，并从影响LGG-mIDH-O生存的3个基因组set4、set5和set6中选择了18个基因。然后，使用CGGA中的一个独立数据集验证了作者的模型。在CGGA数据集中，所有6个基因集都预测了LGG-mIDH肿瘤的存活率。因此，我们提出set1、set2和set3可作为LGG-mIDH-a患者生存的预后标志物，而set4、set5和set6可预测LGG-mIDH-O患者的预后。
Conclusion总之，作者认为肿瘤突变负担可以作为LGG患者OS的一个潜在的高度可靠的标记物。mIDH肿瘤。此外，作者还鉴定了这组患者中6个表达水平与OS显著相关的基因集。因为作者的数据是用TCGA数据库建立的，并且使用两个独立的数据库(GALS和CGGA)进行验证，所以作者认为所得结果具有很高的临床统计意义。另外，作者的研究结果对临床治疗决策和临床试验的患者分层可能具有重要的临床意义。
Reference:Tumormutationalburdenpredictssurvivalinpatientswithlow-gradegliomasexpressingmutatedIDH1
DOI:10./noajnl/vdaa
PMID:
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇