天津治疗白癜风医院 http://baidianfeng.39.net/bdfby/yqyy/编译：孙星峰；审校：张*，缪长虹维生素C（抗坏血酸）被认为是一种潜在的抗肿瘤治疗方法。最近的研究表明，KRAS基因突变肿瘤可能对维生素C表现出更高敏感性，使这种无毒化合物成为对抗侵袭性肿瘤的潜在武器。虽然大剂量维生素C在治疗KRAS突变肿瘤患者方面有潜在的效果，但作为单一疗法使用时，这种治疗不足以抑制这些肿瘤的分子异质性和多种逃逸机制。因此，加强和扩大维生素C活性的策略在治疗KRAS突变的肿瘤中是必要的。为了寻找一种高效且低毒性治疗KRAS突变肿瘤的方法，年5月，MairaDiTano等学者在《NatureCommunications》杂志上发表了题为《Synergisticeffectoffasting-mimickingdietandvitaminCagainstKRASmutatedcancers》的实验研究，探讨了FMD在增强维生素C抗癌活性中的作用。现介绍如下：背景：KRAS基因分为正常状态（称为野生型）或异常状态（突变型）。KRAS突变型编码异常蛋白，刺激促进恶性肿瘤细胞生长和扩散，由其引发的肿瘤常见且致命。目前为止，研究人员尚未发现攻克它的有效方法。大剂量的维生素C可以通过促进氧化还原反应发挥其抗肿瘤作用，通过Fenton化学反应导致过氧化氢和羟自由基形成。研究发现，游离铁在维生素C诱导的细胞毒性效应中发挥关键作用。禁食或模拟禁食（FMD）可以减缓肿瘤进展，并增加不同类型肿瘤对化疗的敏感性，同时保护正常细胞免受化疗毒副作用的影响。我们将其命名为“不同的应激敏化”和“不同的应激抵抗”。禁食对正常细胞（保护）和肿瘤细胞（致敏）的不同作用，部分是通过其对胰岛素样生长因子-1（IGF-1）信号通路和血糖水平的影响来实现的。然而，由于禁食对于肿瘤患者来说仍然是一种具有挑战性的选择，因此急需开发一种更可行、更安全的饮食，模仿禁食的效果。FMD是指基于植物，限制卡路里，低糖、低蛋白质和高脂肪的饮食组成循环模式，并与足以防止体重下降的再进食周期交替模式。研究结果：1.FMD可增强维生素C对KRAS突变肿瘤细胞的抗肿瘤活性结果显示，与KRAS野生型肿瘤细胞相比，KRAS突变的肿瘤细胞对维生素C更敏感（图1a，b）。肿瘤细胞在治疗前和治疗期间在短期饥饿（STS）条件下生长时，维生素C介导的毒性显著增强（图1a）。相反，KRAS-野生型CRC（SW48，HT29），前列腺肿瘤（PC-3），卵巢肿瘤（COV）细胞系和正常结肠细胞系（CCDCoN）在作为单一药物和与STS（图1b）联合使用时对维生素C具有耐药性。与STS+维生素C对KRAS突变肿瘤细胞的选择性毒性一致，发现表达KRAS活性形式的基因修饰的HT29和SW48细胞比野生型等基因对应物更容易受到STS+维生素C的影响（图1c）。体外实验结果发现，FMD周期结合每日维生素C治疗（4g/kg，每天两次）在延缓不同小鼠模型中KRAS突变肿瘤的进展方面是有效的（图1d-f）。特别是，每周三天的FMD周期足以减少KRAS突变的肿瘤生长，其程度与高剂量维生素C相同（图1d，e）。值得注意的是，每周一次的FMD和每日一次的维生素C在减少异种移植和同基因小鼠模型以及原位模型中的CRC进展方面显示出最佳的治疗效果。此外，FMD-维生素C组合在两个小鼠品系中都是安全和耐受性良好的，正如小鼠体重下降不超过20%所表明的那样，并且在重新喂养后迅速恢复。图1.FMD/STS增强KRAS突变肿瘤中维生素C的抗肿瘤活性2.活性氧（ROS）介导维生素C的增敏作用研究表明，禁食/FMD通过增加活性氧的产生，提高不同类型的肿瘤细胞对化疗的敏感性。活性氧（包括H2O2和超氧化物）作为正常新陈代谢的副产品，可对DNA、脂质和蛋白质造成损害。值得注意的是，STS和维生素C联合作用强烈诱导CT26和HCT细胞的DNA损伤，组蛋白H2AX的磷酸化表明（图2a），氧化应激可能参与介导这种细胞毒性效应。事实上，STS和维生素C的结合选择性地加剧了KRAS突变肿瘤细胞中ROS的产生（图2b）。与维生素C依赖的H2O2的产生一致，观察到在STS条件下生长的KRAS突变肿瘤细胞中ROS的选择性增加。谷胱甘肽（GSH）和N-乙酰半胱氨酸（NAC）以及预先暴露于膜不通透性过氧化氢酶（CAT）或膜通透性超氧化物歧化酶（SOD）/过氧化氢酶模拟物MnTMPyP能够逆转STS+维生素C诱导的细胞死亡（图2c，d）总之，这些发现表明ROS的产生和氧化还原改变代表了STS和维生素C结合选择性地杀死KRAS突变的肿瘤细胞的中心机制。图2.ROS通过STS介导KRAS突变型癌细胞对维生素C的增敏作用3.铁参与FMD介导的毒性证据表明，维生素C抗肿瘤作用机制依赖于H2O2的产生，而LIP在这一过程中发挥基础性的作用。在游离铁存在的情况下，高浓度的H2O2具有促氧化作用，部分原因是通过Fenton反应产生羟自由基，并诱导氧化损伤。与亚铁的增加一致，本研究发现STS单独或与维生素C联合使用，选择性地下调了KRAS突变肿瘤细胞中FTH蛋白的表达。另一方面，维生素C逆转了STS诱导的KRAS野生型肿瘤细胞铁蛋白下调（图3b）。这些体外结果在体内也得到了证实，FMD周期联合维生素C治疗降低了HCT来源的肿瘤中FTH蛋白的表达（图3c）。与KRAS突变肿瘤细胞FTH下调的致敏作用一致，与肿瘤表达高铁蛋白水平的患者相比，KRAS突变肿瘤和低肿瘤内铁蛋白转录水平的患者有更长的3年和5年总生存期（图３d）。在维生素C暴露之前进行DFO治疗，维持了维生素C诱导的细胞毒性（图3e），从而证实FMD/STS和维生素C介导的细胞内游离铁的增加至少部分是它们的细胞毒作用的原因。图3.在KRAS突变的肿瘤细胞中，铁选择性地参与FMD+维生素C的毒性4.FMD逆转维生素C对HO-1的影响几项研究表明，铁蛋白可能通过隔离细胞内的游离铁来保护细胞免受氧化损伤。在促进铁蛋白表达的酶中，应激诱导的HO-1在细胞暴露于氧化损伤时提高细胞存活率。本研究中，在KRAS突变情况下，HO-１的差异调控及其对铁蛋白/铁途径的影响，调节了FMD依赖的维生素C的敏感性。体内FMD+维生素C降低了血液中转铁蛋白结合铁的水平，血清中铁的减少是导致FMD和维生素C产生协同作用的原因。５.FMD和维生素C增强奥沙利铂细胞毒作用一些研究描述了大剂量维生素C作为化疗期间辅助治疗的耐受性和潜在疗效；与单纯标准化疗相比，禁食或FMD周期联合化疗可有效减少多种癌症类型的肿瘤生长。奥沙利铂是用于大肠肿瘤辅助和晚期治疗的最有效的细胞毒性化合物之一。FMD+维生素C组合与奥沙利铂+FMD或奥沙利铂+维生素C一样有效，支持了这些无毒组合在阻止肿瘤生长方面的强大作用。此外，三联疗法（FMD+维生素C+化疗）在延缓小鼠异种移植肿瘤进展和延长同基因模型存活方面是最积极的治疗干预措施（图４a，b）。这些结果表明，化疗可以进一步增强FMD+维生素C对KRAS突变肿瘤的作用图４.FMD维生素C和OXP三联疗法可延缓肿瘤进展并延长生存期。
“论肿道麻”点评
临床前实验发现，禁食可以减缓肿瘤进展，使不同类型的肿瘤对化疗更加敏感，同时通过降低血液IGF-1和葡萄糖水平的机制保护正常细胞。氧化应激也有助于禁食的抗肿瘤特性。由于对肿瘤患者来说，延长纯水禁食仍然是一个具有挑战性的选择，最近已经提出将FMD作为更可行和同样有效的干预措施。本项研究的重点是确定一种低毒的治疗方法：FMD周期和药理剂量的维生素C来治疗KRAS突变肿瘤。最近有报道，大剂量维生素C对KRAS和BRAF突变的CRC细胞有选择性的毒性，提出维生素C在治疗这些侵袭性肿瘤方面可能有潜在效用。该研究发现，在不同的体外和体内小鼠模型中，通过选择性地对KRAS突变的肿瘤进行STS/FMD治疗，可增强维生素C的抗肿瘤作用，其机制不依赖于葡萄糖，但涉及HO-1的差异调节。值得注意的是，HO-1在几种肿瘤对化疗的反应中经常过度表达，因此在某些肿瘤类型中代表了一种潜在的耐药机制和不良的预后因素。本研究数据表明，与KRAS突变的肿瘤细胞不同，在KRAS突变的肿瘤细胞中，FMD逆转了维生素C介导的HO-1上调，而KRAS野生型肿瘤对氧化损伤更具抵抗力。KRAS突变型和KRAS野生型细胞中HO-1表达的差异调节至少在一定程度上可以解释对氧化损伤的不同反应，从而解释对维生素C的敏感性。TCGA数据库分析表明，与高铁蛋白表达的肿瘤患者相比，低铁蛋白表达的KRAS突变型大肠肿瘤患者具有更长的3年和5年生存期，支持细胞内铁和自由基清除机制在保护大肠肿瘤细胞中的作用，而野生型KRAS大肠肿瘤表达低铁蛋白水平的患者不具有野生型KRAS大肠癌患者的铁蛋白水平低的肿瘤患者的3年和5年生存率，这也支持了细胞内铁和自由基清除机制在保护大肠肿瘤细胞方面的作用。FMD与维生素C联合使用对抗KRAS突变肿瘤的高毒性提供了一个清楚的例子，说明结合广效（FMD）和靶向（维生素C）抗肿瘤机制的无毒疗法在延缓小鼠肿瘤进展方面可以与对正常细胞和器官毒性大得多的标准抗肿瘤疗法一样有效或更有效。综上所述，FMD循环通过逆转维生素C介导的HO-1上调，在体外和体内选择性地增强维生素C对KRAS突变肿瘤的抗肿瘤作用。同时，FMD和维生素C的毒性作用在化疗后进一步增强。总之，FMD＋药理剂量的维生素C是一个有前景的治疗策略，可开展临床试验用于治疗KRAS突变的肿瘤患者。
编译：孙星峰
审校：张*，缪长虹
原始文献：DiTanoM,RaucciF,VernieriC,etal.Synergisticeffectoffasting-mimickingdietandvitaminCagainstKRASmutatedcancers.NatCommun.;11（1）:.PublishedMay11.doi:10./s---3
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