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医麦客：DNA修复基因问题的又一进展
年12月7日/医麦客eMedClub/--减弱同源重组（HR）介导的修复的突变促进肿瘤的发生，并使细胞对导致复制叉塌陷的化学试剂敏感，这种表型被称为“BRCAness”。BRCAness肿瘤起因于22个基因的功能缺失突变。这些基因中，除了一个（CDK12），所有基因都直接在HR修复途径起作用[1]。
CDK12使RNA聚合酶IIC末端结构域七肽重复序列2-7的丝氨酸2磷酸化[2-7]，这一修饰调节转录的延伸、剪接、切割以及多聚腺苷酸化[8-9]。全基因组表达研究表明，CDK12的缺失相对特异地消除了几种HR基因的表达，从而减弱了HR修复[3-7]。该观察结果表明，CDK12的突变状态可以预测针对BRCAness靶向治疗的敏感性（例如PARP1抑制剂），并且CDK12抑制剂可以诱导HR肿瘤对这些治疗的敏感性[6-7]。尽管临床兴趣日益增加，但CDK12调节HR基因的机制仍然未知。
近日，nature上发表了题为CDK12regulatesDNArepairgenesbysuppressingintronicpolyadenylation的研究论文，阐明了CDK12全面抑制小鼠胚胎干细胞中的内含子多聚腺苷酸化，使得能够生产全长基因产物。许多HR基因比其他表达的基因具有更多的内含子多腺苷酸化位点，并且这些位点对CDK12的缺失特别敏感。这些位点的累积效应解释了HR基因表达对CDK12缺失的敏感性增强，并且这种机制在含有功能丧失CDK12突变的人类肿瘤中是一致的。
这项研究工作阐明了CDK12的功能，并突出了其作为化学治疗靶标和肿瘤生物标志物的潜力。
CDK12缺失导致RNAPII延伸动力学改变，且RNAPII-CTDSer2磷酸化降低。
b，从TSS到远端多腺苷酸化位点的总RNAPII密度的Metagene谱。
c，第一稳定核小体上下游1kb的总RNAPIImetagene密度。
d，RNAPIICTDSer2pmetagene密度。
HR基因对CDK12缺失高度敏感，以及CDK12功能缺失突变人类肿瘤中IPAs上调。
a，具有至少一个IPA位点的所有表达基因的CDK12敏感性指数分布。（红色圆圈代表CDK12敏感的HR基因）。
b，核密度图显示表达基因中每个基因的IPA位点分布。（CDK12敏感的HR基因为橙色条，从左到右：Bap1，Atr，Fancl，Wrn，Brca1，Brca2，Fancm，Brip1，Fancd2，Fanci，Blm，Fanca，Atm）。
c，按基因的IPA位点数分组的表达基因的CDK12敏感性指数。（红色圆圈，CDK12敏感HR基因）。
f，RNA-seqreaddensityinATMfromTCGA(thecancergenomeatlas)tumourswiththeindicatedmutationalstatus.
简单地说，就是CDK12缺失，导致CDK12敏感的HR基因多聚腺苷酸化；进而造成了这些基因功能缺失，导致了HR相关肿瘤的产生。
预测和已验证的CDK12功能缺失（LOF）点突变和缺失已经在前列腺和卵巢肿瘤中反复发现，来自卵巢癌和前列腺癌患者肿瘤的RNA测序数据也佐证这些发现。而CDK12缺失和IPA差异可能正是有效的生物标志物以及BRCAness肿瘤的靶向治疗的靶标。
参考出处：
1.Lord,C.J.Ashworth,A.BRCAnessrevisited.Nat.Rev.Cancer16,–().
2.Bartkowiak,B.etal.CDK12isatranscriptionelongation-associatedCTDkinase,themetazoanorthologofyeastCtk1.GenesDev.24,–().
3.Blazek,D.etal.ThecyclinK/CDK12