北京手足癣医治医院 https://m-mip.39.net/news/mipso_8598844.html人脑由大约亿个神经元组成，这些神经元通过突触高度关联并调节大脑回路功能。突触的分子结构非常复杂，其功能由不同表达水平的蛋白进行调控。在兴奋性突触中，突触后膜下间隙含有一种多蛋白复合物，称为突触后密集区(PSD)，在突触结构和功能中起着至关重要的作用。PSD含有几种支架蛋白，包括PSD-95，由DLG4基因编码(discslargeMAGUKscaffoldprotein4)。PSD-95属于MAGUK（膜相关鸟苷酸激酶）家族，在N端有3个PDZ结构域、SH3（Sr同源3）结构域和鸟苷酸激酶样结构域（GKLD）。PSD-95参与突触成熟过程和稳固树突形态，调节谷氨酸受体NMDA（N-methyl-D-asparticacid）和AMPA（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoleproprionicacid）的功能。PSD-95还通过黏附分子的相互作用和稳定参与PSD的结构组织，如NLG1（neuroroligin1）；电压门控K+（Kv1）通道也是PSD-95的关键绑定伙伴之一。值得注意的是PSD非常动态的结构以及它的组成（即PSD-95的表达）和依赖上神经元活动的形态，其中决定突触塑性功能对学习和记忆过程非常重要。DLG4基因（编码PSD-95）还有另外三个类似功能的家族基因（编码SAP97的DLG1；编码PSD-93/Chapsyn-11的DLG2；编码SAP-的DLG3），它们进化上均高度保守且具有不同功能。纯合子dlg1敲除小鼠(Dlg1-/-)胚胎是致命性的，而其他家族基因的敲除都可存活。dlg3-/y小鼠可观察认知缺陷。人类DLG3变异已被确定为X连锁智力障碍相关疾病(OMIM#)，dlg2-/-小鼠则表现为灵活性降低，学习能力与注意力损害。DLG2基因错义变异与自闭症有关。dlg4-/-小鼠出现频繁重复行为，沟通异常，运动障碍，焦虑相关表现以及学习和工作记忆功能异常。另一方面，雄性dlg4+/-小鼠表现为更强的攻击性与领地意识，而雌性小鼠表现为频繁发声。在人类中，致病性DLG4变异是非常罕见的，到目前为止，仅11例具有DLG4基因变异的个体被报道，其中8个患者为筛选队列的一部分，用以寻找ID(n=4)、大脑视觉障碍(n=1)、发育障碍(n=1)、精神分裂症和自闭症谱系障碍(n=2)的新候选基因。另外3例通过Moutton等人在64例ID患者队列中发现ID和骨骼异常（提示马凡综合征（OMIM#））患者。在这里，最新的文献报道了53例DLG4基因变异患者的表型和基因型信息（包括11个先前发表的病例，他们的临床特征在可能被更新）。通过结构建模和分子动力学模拟研究，进一步研究了错义变异对蛋白功能的影响。我们的结果证实DLG4相关的突触病是一种新型罕见的大脑疾病。首先看下DGL4基因变异患儿的面容特征在15/39个体（38%）中报告了显著的面部畸形特征，尽管由于特征是可变的，但暂无完整面容特征分析。比较常见的面容特征包括长脸，细眉毛，薄上唇和宽鼻梁与宽尖鼻（图）。患儿4和5是双胞胎，患儿49和50具有相同的DLG4基因变异。再看下临床表型在临床严重程度上没有明显的性别差异，最后一次评估病情的年龄中位数为11岁（18个月-47岁）。首次临床表现的平均年龄为1.3岁（4个月-5岁）。大多数个体在2岁前以发育迟缓的形式出现首发症状，但5例临床发病较晚，其中4例在3岁时出现症状，1例在5岁时出现症状。45人中，38人（84%）出现GDD，6人出现特异性运动发育迟缓，2人出现主要语言发育迟缓。在最后一次评估中，8例年龄超过3岁的个体完全没有言语能力。在17/43个体中观察到运动发育和/或语言退化，平均开始发育退化的年龄为4岁（6个月-18岁）。在44/45个体（98%）中存在ID（在最后一次评估时，所有人的年龄都在5岁以上），分为为重度29%，中度34%，轻度29%，轻度-中度2%，未明4%。在有临床资料的3岁以上个体中，有24/43的个体有ASD表现。ASD在中度至重度ID个体中有15/26（57%），而轻度ID个体中只有3/10（30%）（p=0.）。在有语言退化（有或没有运动退化）的12个人中，有10个人也有自闭症，但并非所有自闭症患者都有语言退化。注意缺陷多动障碍（ADHD）的特征在20/35个体中存在，并且在ASD个体中发生的频率（11/17，64%）高于无ASD个体（8/17，47%；p=0.49）。有25/47例癫痫发作（53%），其中5例为全身性癫痫，10例为局灶性癫痫。其余的个体没有明确癫痫的类型。据报道，两名个体有热性惊厥，三名个体有婴儿痉挛，三名个体在慢波睡眠（ESES）期间有与癫痫持续状态相一致的临床表现。癫痫发作的平均年龄为6岁（6个月-15岁）。据报道，6名个体的癫痫发作对药物治疗无效。在25例癫痫个体中，17例有脑电图信息，12例（7例多灶性）有局灶性异常，2例有全身性异常，7例有背景异常。中度/重度ID个体（18/26，69%）的癫痫发病率高于轻度ID个体（4/12，33%；p=0.），有自闭症特征的个体（13/22，59%）的癫痫发病率高于无自闭症个体（8/19，42%；p=0.44）。在癫痫个体中，有12人（50%）的运动发育和/或语言出现退化，而在无癫痫个体中，有4/18个体（22%）出现退化（p=0.13）。其他神经系统表现包括肌张力减退（23/43，53%）和异常运动（19/41，46%），如刻板印象（n=12）、共济失调（n=9）、肌张力障碍（n=4）和震颤（n=3）。23/44（41%）个人报告骨骼异常。对40名个体进行了脑磁共振成像（MRI），发现13人（32%）有异常。轻度ID患者20%（2/10）和中度/重度ID患者40%（9/22）的MRI异常。报告异常包括不同程度的脑萎缩（n=5）、小脑萎缩（n=4）、胼胝体变薄、海马畸形（n=3，2例为不完全海马倒置[IHI]）、髓鞘形成延迟（n=2）和心室周围T2白质高信号（n=2）。接下来再了解下变异信息在53个个体中，鉴定出44个不同的变体。6个变异不止一次被发现，3个无关个体各有c.CT、c.CT、c.CT和c.CT变异。c.–2AG变异在同卵双生中被鉴定，c.del变异在一组兄弟中被检测到。在进行父母研究的48名个体中，43名个体（包括一对单卵双生子（ID-4和ID-5））为denovo变异，一例个体遗传母亲变异（ID-22），口腔组织中存在体细胞嵌合体（未分析血液样本，无法获得嵌合体百分比）。一例个体（ID-15）母系遗传DLG4变体，但没有关于母亲的临床信息。PSD-95上显示的DLG4变体，在44个不同的变体中，6个是错义变体，2个是同义变体，其余的被预测为蛋白质截短变体。错义变异体定位于蛋白质的功能区。拼接变体加下划线。PDZ1–3个域（红色）、SH3（浅棕色）、GKLD（蓝色）。所有的变异均在DLG4转录本NM_.4进行注释。分析下基因型-表型间的关联所有个体都有主要影响中枢神经系统的核心临床表现，尽管ID、癫痫和其他相关特征（如运动障碍）的严重程度存在一些差异。大多数个体（n=47）预测了分布在整个蛋白质中的功能丧失（LOF）变异体，而只有六个个体发生错义突变（其中两个被归类为VUS），位于功能蛋白结构域的高度保守区域（PDZ2、PDZ3和GKLD）。由于样本量小，临床资料缺失，很难进行基因型-表型分析，在具有截断变异的个体中，有一个具有c._delinsT（ID-53）变异，该变异被预测为可以逃逸NMD机制，然而，该个体的临床特征并不比其他具有截短变异的个体更温和。值得注意的是，在具有相同DLG4变异的个体中，包括两个兄弟（ID-33和ID-34），我们观察到临床表现和MRI表现的存在和严重程度存在一些差异。唯一的例外是同卵双胞胎兄弟（ID-4和ID-5），症状几乎相同。该研究还进行了蛋白结构的动力学分析，这里是对该变异的一种延伸研究，不做赘述。文献点评这项研究包括迄今为止发表的含有DLG4变异的最大队列，并证明临床表型主要是神经发育型，早期出现症状，临床表现以GDD/ID、ASD、ADHD、张力过低和癫痫为主。鉴于突触病变被定义为与突触功能障碍相关的脑部疾病，本研究中的个体临床特征与突触病变个体的临床特征重叠（认知障碍，如智力残疾、运动功能障碍，如共济失调和肌张力障碍，癫痫和精神疾病，如ASD和ADHD），这将与DLG4变体相关的表型统称为DLG4相关联的突触障碍。
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