北京哪里皮肤病医院好 http://m.39.net/pf/a_4658077.htmlHello呀大家好，过年啦，肉是不是吃多啦，让我们看看文献来解解腻吧！我们都知道肿瘤组织中不同的髓样细胞构成了肿瘤的免疫微环境。肿瘤相关的巨噬细胞（TAMs）和肿瘤相关的嗜中性粒细胞（TANs）都可以维持肿瘤细胞的生长和侵袭，支持新血管生成并抑制适应性免疫反应。今天介绍的文章于年1月20日发表于CellularMolecularImmunology（IF：8.），题目为“Tumor-associatedmyeloidcells:diversityandtherapeutictargeting”，就让我们走进TAMs和TANs的世界！近年来，对肿瘤浸润性髓样细胞的认识愈发深入，作为肿瘤的微环境组成细胞，对疾病的预后产生重要影响。特定的细胞亚群与更好的临床应答、更长的存活率显著相关，通过RNA-seq等技术也逐渐发现TAM的异质性，并不是单纯的M1型或者M2型，当然，在对TANs的分型（N1和N2）方面也过度简化。（1）肿瘤中髓样细胞的来源及表型1.1肿瘤相关巨噬细胞绝大多数TAM来源于循环单核细胞，这些单核细胞被不断募集到肿瘤部位。事实上几乎所有组织都存在常驻巨噬细胞，并在先天性免疫和营养功能中起着重要的防御作用，参与维持组织完整性和损伤后的愈合。众所周知，常驻巨噬细胞的起源于卵*囊或胎儿肝脏中的造血前体，并且在整个成年期都通过局部增殖而自我更新。尽管如此，常驻巨噬细胞仍可通过特定组织中循环单核细胞而重新形成。常驻巨噬细胞的耗竭并没有影响肿瘤的生长，而循环单核细胞的耗竭却导致了肿瘤减小。相反，在鼠胰腺癌模型中，常驻巨噬细胞被发现在肿瘤进展过程中扩增并获得纤维化转录谱，从而有利于胰腺腺癌的典型增生反应。驻留巨噬细胞的丧失，而不是单核细胞衍生的巨噬细胞的丧失，显着降低了肿瘤的生长。在脑肿瘤中，大多数（但不是全部）TAMs来自驻留小胶质细胞，而不是循环单核细胞，这可能是由于存在血脑屏障所致。肿瘤微环境通过多种趋化因子招募不同类型的髓样细胞。CC和CXC家族的趋化因子（例如CCL2，CCL5和CXCL）在癌变的早期阶段就开始招募骨髓来源的单核细胞。一旦进入肿瘤环境，单核细胞便分化为成熟的巨噬细胞，这种过渡是由M-CSF和GM-CSF所促进。巨噬细胞在传统中可以分为M1型和M2型，但其实由于巨噬细胞的多样性，这样分型的本身可能存在一定的局限性。1.2肿瘤相关中性粒细胞中性粒细胞来源于骨髓，并在CSF,GM-CSF和IL-6等因子的作用下逐渐成熟（图1）。在癌症患者血液中会出现中性粒细胞增多并且幼稚的髓样细胞的出现。循环中性粒细胞表达趋化因子受体CXCR1和CXCR2，他们向肿瘤组织的募集主要受CXC趋化因子的调节。除了CD45和CD11b,TANs主要通过人CD66B和鼠ly6G进行鉴定。在中性粒细胞抗肿瘤或促进肿瘤方面仍然存在争议，一些与抗肿瘤相关的标记基因可以用来识别TANs细胞亚群，如CD,CD,此外也包括促肿瘤的基因如LOX1，CD和PD-L1。1.3髓样细胞多样性不断增加通过单细胞测序技术如scRNA-seq，CyTOF等，对髓样细胞的多样性不断的进行揭示。根据不同的基因表达，可以将髓样细胞分成不同的细胞亚群，在肿瘤中，不同部位的髓样细胞和不同形态的髓样细胞均可能产生不同的功能。在最近的单细胞研究中发现，人体和小鼠肺部肿瘤中中性粒细胞相同的激活状态。在人体和小鼠肿瘤中分别鉴定出5和6个中性粒细胞亚群，其中不同物种中相同的亚群分别为表达中性粒经典marker的细胞亚群，表达炎症因子的中性粒细胞（CCL3和CSF1）以及表达I型干扰素应答基因的中性粒细胞亚群（IRF7,IFIT1）。图1肿瘤相关髓样细胞的来源（2）肿瘤中髓样细胞的促肿瘤功能2.1肿瘤相关巨噬细胞在大多数（但不是全部）人类肿瘤中，TAM的高度浸润与患者预后不良有关，除了大肠癌。巨噬细胞可能同时发挥促癌和抗肿瘤活性，这取决于它们在TME中的功能激活状态。单核细胞/巨噬细胞的抗肿瘤潜力包括杀死肿瘤细胞，吞噬和清除肿瘤碎片，募集/激活NK细胞以及激活Th1免疫应答。TAMs的促肿瘤功能是多种多样的，并且可能影响从癌症发生到转移的不同阶段的肿瘤进展，从而导致不同的癌症特征（图1）。TAMs可能通过产生生长因子（例如表皮生长因子）直接促进肿瘤细胞增殖，并且促进肿瘤细胞上皮间质转化。在致癌作用的初始阶段，髓样细胞释放的活性氧和氮中间体可能会导致DNA损伤和遗传不稳定。在转移细胞的微环境中可以发现M2样巨噬细胞，它们在发挥营养功能的同时促进肿瘤起始细胞逃避免疫清除。TAM通过产生多种介质来促进肿瘤干细胞的扩增如IL-6，PDGF，MFG-EB,hCAP-18/LL37，以及GPNMB。巨噬细胞的衍生因子如IL-1可以促进肿瘤细胞的转移及播种。此外，TAM通过影响TME的不同细胞类型和细胞外基质间接发挥作用。II型细胞因子（IL-4或IL-13）和其他环境因素激活的巨噬细胞有助于组织修复，重塑和纤维化。在肿瘤中，巨噬细胞促进肌成纤维细胞的募集并释放或激活TGFb1。在特定的肿瘤中，例如早期胰腺癌和结肠癌，巨噬细胞还具有促进纤维化作用。TAM是肿瘤中新血管生成转化的关键因素，而缺氧是癌症组织血管生成的主要驱动力，可以诱导HIF-1α表达上调和促血管生成因子（VEGF-A）的分泌。因此，TAM比例与血管密度高度相关。TAM可以分泌多种促血管生成因子以及炎症细胞因子包括胎盘生长因子，成纤维细胞生长因子2，VEGF-C，TNF，IL-1β，IL-6和CXCL8。TAM是TME中免疫抑制的主要驱动力。肿瘤浸润淋巴细胞如Th2细胞和Treg细胞均可以激活TAM中的免疫抑制程序。此外，在小鼠和人体黑色素瘤中，IL-1被证明可以诱导TET2的表达上调，从而维持TAM的免疫抑制功能。2.2肿瘤相关中性粒细胞中性粒细胞在癌症中的作用存在争议，因为促肿瘤活性和抗肿瘤活性都归因于TAN。在癌症患者中，外周血中性粒细胞和TANs水平高通常与肿瘤的预后差，治疗失应答存在相关性。中性粒细胞也可以通过直接的细胞毒活性杀死肿瘤细胞，这些活性由活性氧和NO，以及TNF相关的细胞凋亡所导致。TANs也可以获得抗原提呈细胞的特征并且可以刺激CD4+T细胞和CD8+T细胞的增殖。总体而言，TME中的TAM和TAN可能都显示出相反的功能活性。更好地了解癌症中髓样细胞多样性所涉及的分子和细胞机制对于开发针对TAM和TAN的特定治疗策略至关重要。（3）针对髓样细胞的抗肿瘤治疗肿瘤相关巨噬细胞3.1传统抗肿瘤策略：放疗及化疗在传统的放化疗中已经表明巨噬细胞可以增强或者限制其治疗效果。当使用阿霉素，奥沙利铂和环磷酰胺时，免疫原性细胞死亡（ICD）是巨噬细胞作用增强的主要机制。ICD意味着从肿瘤细胞释放“eat-me”信号，激活巨噬细胞的吞噬和抗原呈递活性。此外，化学疗法可以直接调节巨噬细胞表型，将TAM重新编程为抗肿瘤表型。在化疗治疗中，紫杉醇和阿霉素可增加血管周巨噬细胞促进肿瘤细胞转移的能力。当然，巨噬细胞对放射的影响也同时存在争议性，这可能取决于组织类型和免疫浸润。3.2非传统抗肿瘤策略：单抗及免疫相关治疗常规疗法主要针对肿瘤细胞，而mAb的靶向治疗和免疫疗法，则更依赖于髓样细胞的参与。作为专业的吞噬细胞，巨噬细胞完全具有吞噬作用和裂解肿瘤细胞的能力，这也是mAb所介导的重要方面。实际上，这些疗法基于治疗性抗体触发抗肿瘤活性的能力，例如阻断肿瘤生存信号，中和肿瘤生长因子，激活补体和触发表达FcγR受体（FcγR）的免疫细胞来诱导抗体，进而诱导依赖的细胞毒性（ADCC）和吞噬作用。在许多癌症类型的肿瘤微环境中，巨噬细胞的组织定位使这些吞噬细胞成为此类抗体起作用的介质。FcγRIIIA中的功能多态性可能会影响抗体介导的单核细胞/巨噬细胞的细胞毒性，并与反应率相关。这已在接受利妥昔单抗治疗的淋巴瘤患者，接受曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者，以及接受西妥昔单抗治疗的转移性结直肠癌患者中证实。巨噬细胞的吞噬活性可以被CD47抑制，CD47是一种普遍表达的跨膜蛋白，具有“don’teatme”的功能，并且在许多癌症类型中均过表达。CD47通过与巨噬细胞吞噬作用的负调节剂SIRPα结合来介导肿瘤细胞对巨噬细胞吞噬作用的存在，并限制了治疗性抗体的抗肿瘤功效。肿瘤相关中性粒细胞3.3传统抗肿瘤策略：放疗及化疗中性粒细胞对常规化学疗法和放射疗法的治疗反应的影响较为复杂。乳腺癌的体外实验和体内移植小鼠模型的证据表明，诸如5-FU，吉西他滨和阿霉素等细胞还原剂可通过引起嗜中性白细胞凋亡，而释放出适应性免疫反应。除了消除免疫抑制性中性粒细胞外，5-FU和吉西他滨还可以激活中性粒细胞中的炎症小体和IL-1β分泌。IL-1β维持CD4+T细胞分泌IL-17，促进肿瘤炎症和对化疗的抵抗。当然，中性粒细胞对化学疗法的反应是否有益还是有害尚有争议，可能取决于癌症类型，阶段或治疗。（4）靶向肿瘤相关巨噬细胞的策略4.1肿瘤中TAM浸润的耗竭或抑制减少肿瘤中巨噬细胞数量的早期尝试是使用双膦酸盐，长期以来一直在骨质疏松症的治疗中进行研究。双膦酸盐可以被选择性地吸收到骨组织中，被破骨细胞内化并诱导其凋亡。一些临床前研究报告了对肿瘤特别是骨转移瘤的积极作用，这引起了人们对化合物与化学疗法或激素疗法联合用于治疗骨转移性乳腺癌和前列腺癌的探讨。减少肿瘤巨噬细胞含量的另一种方法是抑制调节单核细胞募集到肿瘤部位的趋化因子。趋化因子抑制剂，例如抗CCL2mAb或CCR2阻滞剂，已在实验中进行了成功测试。抗CCR2抗体和小分子抑制剂进入了实体瘤患者的临床试验，但即使与化学疗法或免疫疗法联合使用，也未产生实质性的阳性结果。一个可能的解释是趋化因子系统的大量冗余，其中包含许多不同的配体和受体。如上所述，CSF1受体（CSF-1R）作为潜在的靶分子引起了人们的兴趣，主要是因为它仅由单核细胞系的细胞表达，并且其特异性配体CSF-1（M-CSF）是巨噬细胞的存活和分化的主要调节因子。4.2将TAM重新编程为抗肿瘤效应的策略以抗肿瘤状态活化的巨噬细胞具有杀死和吞噬癌细胞的潜力。它们还可以通过刺激和募集效应T细胞的活化因子和趋化因子的分泌来限制肿瘤的生长。图2表示巨噬细胞的可塑性，从M2样免疫抑制TAM转换为M1样免疫刺激和抗肿瘤细胞毒性效应细胞（图2）。图2肿瘤相关巨噬细胞的再编程针对TAM的细胞表面受体。激动性抗CD40mAb模仿了活化T细胞表达的配体CD40L的作用，并已证明可有效刺激细胞毒性巨噬细胞。抗CD40mAb正在与晚期实体瘤患者进行检查点免疫治疗，化学疗法或靶向治疗相结合的临床评估。CD47-SIRPα轴抑制巨噬细胞的吞噬作用。在各种临床前癌症模型中，已证明CD47的药理学阻断作用可恢复吞噬作用和杀死肿瘤细胞，并使肿瘤消退。C型凝集素受体CD是吞噬性受体，通常在M2极化的巨噬细胞中表达并大量存在于TAM上。有研究人员发现CD特异的合成肽RP-可以将TAMs重编程为抗肿瘤M1样表型，增加了炎症细胞因子的产生并具有吞噬癌细胞的能力。靶向TAM的Toll样受体。天然免疫细胞富含Toll样受体（TLR），可识别微生物的病原体相关分子模式（PAMP），并在细胞内启动信号传导以激活炎症性免疫反应。历史上，BCG（BacillusCalmette-Guérin）刺激TLR2和TLR4是第一种获得FDA批准的TLR刺激剂，并且在数十年后仍与抗PD-1治疗联合用于治疗膀胱癌。一些体外和体内临床前研究已经研究了这些TLR特异的合成化合物将TAM重新编程为抗肿瘤效应子的潜在活性。配体触发免疫刺激性细胞因子的分泌，包括抗肿瘤I型IFN途径。除巨噬细胞外，树突状细胞也受到TLR激动剂的刺激，在这些细胞中，pDC亚群在产生I型IFN方面最有效。迄今为止，FDA仅批准了咪喹莫特（TLR7激动剂）用于鳞状和基底细胞癌的局部治疗。还开发了其他化合物，例如聚I：C（TLR3激动剂），雷西莫德和NKTR-（TLR7/8激动剂）以及CMP-和替罗索莫德（TLR9激动剂），并正在早期临床试验中进行评估，可以作为癌症疫苗的佐剂来增强抗肿瘤反应，也可以与其他疗法结合使用。靶向信号通路以重新编程TAM。PI3Kγ通过响应炎症反应激活C/EBPβ来调节先天免疫，但同时也负调节NF-κB的激活。因此，PI3Kγ是髓样细胞中的关键免疫抑制途径，并且已经在临床前肿瘤模型中研究了PI3Kγ信号传导的药理学抑制作用。另一种策略是使用组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂，特别是选择性IIa类抑制剂TMP对TAM进行表观遗传调控。在MMTV-PyMT乳腺肿瘤模型中，用TMP治疗可刺激巨噬细胞介导的肿瘤细胞吞噬作用，并将TAM重新编程为促炎性免疫刺激效应物。代谢调控以重新编程TAM。近年来，许多研究强调了癌症代谢改变对巨噬细胞生物学和功能活动的重要影响，这些代谢变化通常将巨噬细胞极化转变为促进肿瘤的表型。因此，已有研究代谢调节作为将TAM重新编程为抗肿瘤状态的潜在策略。肿瘤衍生的代谢物，例如腺苷，谷氨酰胺和乳酸盐，已经在临床前模型中进行了大部分研究和测试，以评估其对肿瘤的影响。表达嵌合抗原受体的巨噬细胞疗法。FDA已批准使用经过基因工程改造以识别CD19抗原的嵌合抗原受体（CAR）T细胞的细胞疗法。巨噬细胞比淋巴细胞对转导过程更有抵抗力。有研究使用修饰的无复制能力的腺病毒成功地将抗HER2CAR转化为原代人巨噬细胞（CAR-Ms）。他们证明了具有转基因持续表达的CAR-M在携带HER2阳性人类肿瘤的免疫缺陷小鼠中有效减少了肿瘤体积。（5）靶向肿瘤相关中性粒细胞的策略临床前研究为中性粒细胞靶向方法在癌症治疗中的发展提供了基础（图3）。例如，目前正在临床试验中评估通过阻断CXCL8或趋化因子受体CXCR1和CXCR2来抑制肿瘤中性粒细胞动员和募集的策略。此外，还提出了将中性粒细胞重编程为激活的抗肿瘤状态的方法，包括减少肿瘤的缺氧和阻断所选分子，例如TGFβ，脂肪酸转运蛋白2，CXCR4，血管紧张素转化酶，血管紧张素II1型受体，和烟酰胺磷酸核糖基转移酶等。图3针对癌症中性粒细胞的策略总结大量的髓样细胞组成了肿瘤组织，这些髓样细胞在功能活性，定位和形态上高度异质，并且不仅与肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞，而且还与其他基质成分参与复杂的双向相互作用。在免疫细胞中，TAM和TAN是癌症免疫抑制的主要驱动力，并且正在成为癌症预后的指标和有希望的治疗干预目标。由于单细胞测序技术的发展，髓细胞在癌症中的作用直到最近才被提高到了前所未有的水平，为许多肿瘤的TME中的髓样细胞的变化提供了新的思路。在单细胞水平上，原发性肿瘤中的TAM非常多样化，与癌症的治疗密切相关。目前，仅发表了一项使用单细胞分析TAMs进行人类转移的研究。考虑到TAM的临床意义，有必要对TAM在人类癌症转移部位的多样性进行更广泛的分析。参考文献MantovaniA,MarchesiF,JaillonS,GarlandaC,AllavenaP.Tumor-associatedmyeloidcells:diversityandtherapeutictargeting.CellMolImmunol.Jan20.doi:10./s---4.Epubaheadofprint.欢迎