在肿瘤细胞中，p53基因的突变非常常见。由于其角色是非常重要的肿瘤抑制基因，所以p53的突变直接或者间接地促进了肿瘤的发生和发展。大部分p53的突变都导致其失活，从而失去了抑制肿瘤发生发展的能力。但近些年的研究发现，某些p53基因在突变后不仅仅失去了抑制肿瘤的功能，同时也获得了新的功能。然而不幸的是，这些新的功能反而促进肿瘤发生和发展。目前，已发现多个p53基因位点的突变会使p53发生抑癌到促癌的角色转变，但这些不同的p53突变体是否通过相同或者相似的机制促进肿瘤发生则依然是未知数。如果能够弄清这些突变的p53基因的功能，对未来癌症的治疗将会非常有意义。美国宾夕法尼亚大学研究者近期在《Nature》(自然)杂志上撰文，为这些促癌的p53基因的机制提供了一个解释：即这些获得新功能的p53突变体能够激活一些调节组蛋白修饰的酶，从而影响染色体和改变细胞的基因表达谱，最终促进肿瘤发生[1]。
其实在此之前，已有许多研究发现了p53基因的这一角色转变。不同于p53基因的失活突变，这些促癌的p53突变体能够增强许多细胞增殖和浸润相关基因的表达，加速肿瘤的发生和发展。此外，如果抑制这些突变体的表达，会降低肿瘤细胞的迁移，甚至使肿瘤消退。但是，这些促癌的p53基因的突变体的影响是非常广泛的，甚至使人们不知如何下手研究针对性治疗方案。新的研究发现，与正常的p53相比这些p53的突变体结合DNA的部位改变了，它们能够招募基因转录因子EST2，激活一些新的靶基因的表达，其中就包括了MLL1和MLL2基因。这两个基因属于SET基因家族，它们负责编码组蛋白甲基转移酶，这些酶能够将甲基基团连接到组蛋白H3的赖氨酸残基上，从而增强附近基因的转录。同时，该研究还发现，促癌p53突变体同时能够激活乙酰转移酶基因MOZ的表达，其能够将乙酰基团加到组蛋白H3上，同样也能够促进附件基因的转录表达。如果在细胞中降低突变p53基因的表达显著降低了DNA的乙酰化，并且部分降低了DNA的甲基化，那么就能很好地证明这些p53的突变体确实能够调节DNA的甲基化与乙酰化。这些结果表明，p53突变体获得了新功能，通过激活MLL1、MLL2和MOZ基因的表达使细胞表达趋势向肿瘤细胞转化（图1）。利用MLL复合物的抑制剂，只能抑制含有促癌p53突变体肿瘤细胞的增殖，而对其它肿瘤细胞则没有影响。
图1.促癌p53突变体能够通过转录因子ETS2激活MLL1、MLL2和MOZ基因的表达，对染色体进行甲基化与乙酰化的修饰，增强促癌基因的表达，促进肿瘤发生发展[2]。
同时，临床数据也表明，在拥有促癌p53基因突变体的人类肿瘤细胞中，MLL1、MLL2和MOZ的表达明显高于那些p53失活突变或者没有p53基因突变的肿瘤细胞，这也很好地验证了促癌p53突变体与这些基因的关联。
最近，也有其它的研究发现促癌的p53突变体能够通过调节染色体重塑复合物SWI/SNF激活许多促癌基因的表达。综合这些新的研究结果，我们可以相信，这些促癌p53突变体确实能够改变染色体和改变细胞的转录组，从而促进了肿瘤的发生发展。在以后的肿瘤治疗过程中，对MLL进行靶向用药，可能是对拥有这些p53突变的病人一个很好的治疗手段。
（校阅：刘庭瑜）
1.Zhu,J.,etal.,Gain-of-functionp53mutantsco-optchromatinpathwaystodrivecancergrowth.Nature,.():p.-11.
2.Prives,C.andS.W.Lowe,Cancer:Mutantp53andchromatinregulation.Nature,.():p.-.
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