癌症基因组学已经揭示了较多的恶性肿瘤的致病基因和核心分子，但依然有许多罕见癌症的遗传和分子机制仍然不清楚。
在儿童癌症中，遗传性的占5?10％的，其中，患恶性脑肿瘤髓母细胞瘤的患者，目前发现约5%携带已知的肿瘤易感基因的致病突变。
年4月1日，来自美国田纳西州孟菲斯医院和德医院的SebastianM.Waszak等研究人员在国际顶级期刊《自然》发表最新成果，发现了遗传性髓母细胞瘤的新致病基因ELP1。
该研究通过分析所有编码蛋白质的基因，在14％的音猬因子型（SHH）髓母细胞瘤（MBSHH）患者中检测出ELP1基因的功能缺失型致病突变。
发现ELP1是最常见的髓母细胞瘤易感基因，在小儿MBSHH患者中遗传易感比例高达40％。
该研究对名小儿髓母细胞瘤患者进行基因检测分析，其中名音猬因子型髓母细胞瘤（MBSHH）患者中29名检测到了ELP1基因的功能缺失型生殖突变，检出率为14.4％。
与ELP1相关的髓母细胞瘤
a，名MBSHH患儿和名对照的功能缺失型突变（LOF）负荷。b，MBSHH患者的ELP1突变谱。c，在髓母细胞瘤患者ELP1基因LOF突变的检出率。d，预期的儿科MBSHH患者中ELP1基因LOF突变检出率。e，小儿MBSHH的易感基因的致病突变检出率。f，MBSHH、泛癌和对照人群中ELP1基因LOF生殖突变的频率。g，已知致病突变的MBSHH患者的诊断年龄。
在髓母细胞瘤其他亚型的患者中仅检出0.18％（名患者中检出1名），这个检出率与正常对照中检出率相近（0.10％，,中的），说明ELP1是MBSHH特异的肿瘤易感基因。
在51名MBSHH成年患者中并未检出ELP1基因的功能缺失型生殖突变，进一步证实了ELP1基因是小儿MBSHH特有的。
对两名患者的癌症家族史进行分析，第一个家庭在患病的父亲一方显示出明显的家族性癌症病史，父亲和父亲的姨妈有髓母细胞瘤。
在第二个家庭中，在患者的母亲一方发现了一个患小儿髓母细胞瘤的远房表亲。
通过基因检测和家系分析，证明了ELP1是一种新型的癌症易感基因，并且与小儿音猬因子型髓母细胞瘤（MBSHH）特别相关。
两名ELP1基因相关MBSHH患者的家谱图
与ELP1相关的髓母细胞瘤仅限于SHHα分子亚型，分子特征主要表现为9号染色体臂9q发生体细胞缺失，ELP1基因的双等位基因功能失活。
大多数ELP1基因相关的髓母细胞瘤中存在PTCH1基因体细胞突变，这表明ELP1功能缺失型的生殖突变会结合SHH信号通路的异常激活，使个体易于发生肿瘤。
与ELP1相关的髓母细胞瘤的体细胞突变情况
a.ELP1相关MBSHH肿瘤组织中的ELP1体细胞突变b，由MBSHH分子亚型α，β，γ和δ的ELP1突变状态。c，MBSHH亚型的体细胞突变总览。d、e，ELP1生殖突变与体细胞突变之间的关联。f，与ELP1相关的MBSHH的体细胞进化的三步模型。G，SHHα分子亚型内的组织学分类。h，SHHα分子亚型内的总生存期。
ELP1是蛋白质翻译延伸复合物的最大亚基，进化上比较保守，通过tRNA的修饰来催化蛋白质的翻译延伸。
与ELP1相关的MBSHH患者的肿瘤的分子特征表现为不稳定的延伸复合物，导致延伸依赖的tRNA修饰、密码子依赖的翻译重编程和未折叠蛋白的感应均出现功能缺失。
因此，蛋白质组不稳定的遗传易感性可能是小儿脑癌发病机理的决定性因素。这些结果支持对蛋白质稳态在其他癌症类型中的作用以及治疗干扰的潜力的研究。
与ELP1相关的髓母细胞瘤的分子特征
以往的基因组分析将转录失调和基因组不稳定性作为髓母细胞瘤和许多其他类型的恶性肿瘤的关键驱动因素。最近的蛋白质组学研究已经揭示了与体细胞因子驱动的mRNA翻译和蛋白酶体功能相关联。
此研究表明14％的小儿MBSHH是由于延伸子缺乏引起的翻译失调驱动的和蛋白质稳态被破坏。
研究人员进一步证实了MBSHH患儿的遗传易感性高发（到现在为止儿童患者高达40％），为该疾病的患者和家属进行基因检测是很有必要的。
从广义上讲，将遗传研究扩展到已知的癌症易感基因之外提供了有力的依据，并推动了对翻译失调在癌症中的作用及其作为分子指导干预目标的潜在效用的持续研究。
ELP1基因的24个功能缺失型突变见下表。
参考文献