本文作者：
宋羽霄①章必成①许斌①刘高利②袁静萍③程少容④宋启斌①
作者单位：①医院肿瘤中心（武汉市）；②胸外科；③病理科；④PET-CT中心
宋启斌，医院肿瘤中心主任、肿瘤学教研室主任。博士生导师。国家教育部学位评审专家、国家自然基金项目及国家科技奖评审专家。湖北省有突出贡献中青年专家，湖北省新世纪高层次人才工程第二层次人选。擅长各种恶性肿瘤（尤其是肺癌）的综合治疗。
学术任职：中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会副主任委员兼总干事，中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会副主任委员，中国吴阶平医学基金会肿瘤放射治疗专业委员会副主任委员，世界华人肿瘤放疗医师协会（CRTOG）副主任委员，CSCO肺癌和大数据专家委员会常委、中国抗癌协会肺癌专业委员会常委兼肺癌放疗学组组长，中国抗癌协会放射治疗专业委员会常委。
目前，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已经进入精准化、个体化时代，免疫治疗正在深刻影响着其临床实践。在驱动基因野生型的晚期或局部晚期NSCLC的治疗中，以程序性死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡分子配体-1（PD-L1）抗体为代表的免疫检查点抑（ICIs）无论是单独还是联合应用，均已取得了令人瞩目的疗效，并已经成功地改写了国内外各种治疗指南。
然而，早期可切除或潜在可切除NSCLC的主要治疗手段仍然是外科手术，且部分患者会出现术后复发或远处转移，因此术前或术后辅助治疗十分必要。在术前新辅助治疗中，传统的新辅助化疗已进入疗效瓶颈期而难以取得突破性进展，因此，迫切需要加入新的治疗手段。
近年来，陆续有关于新辅助免疫或免疫联合化疗治疗可切除NSCLC的报道，但其联合方式、疗效和毒副反应等存在着较大的差异，且尚有诸多问题有待探讨和明确。年10月医院收治的1例潜在可切除左肺鳞癌病例采用多学科协作体系（MDT）诊治的病例，供广大肿瘤科临床工作者们参考。
病例介绍
患者男性，57岁，因“间断干咳1月余”年10月3日就诊，胸部平扫+增强CT示：左肺门区占位（4.39cm×3.50cm），考虑肿瘤性病变；左肺下叶后基底段异常密度灶，考虑阻塞性病变；颈部见多个淋巴结；前列腺稍增大；右肾结石。颅脑MRI平扫+增强未见明显异常。
10月8日就诊于医院，并入住肿瘤中心。既往吸烟史20余年，40支/日。体检：全身浅表淋巴结未及肿大；胸骨无压痛；双肺呼吸音粗，左下肺可闻及湿性啰音；心率75次/分，律齐，未闻及心脏杂音；腹部平坦，未扪及包块，肝脾肋下未及，全腹无压痛及反跳痛；神经系统病理征阴性。
入院后于年10月9日行正电子发射计算机断层显像（PET-CT）显示：左肺下叶背段近肺门软组织团块（3.6cm×5.2cm×4.8cm），代谢增高，左肺下叶基底段软组织团块（3.8cm×3.6cm×3.8cm），代谢增高，考虑肺恶性肿瘤性病变（图1A、B）；左肺下叶阻塞性肺炎；纵隔及右侧肺门多发性淋巴结，代谢增高，考虑炎性改变可能。
10月12日在CT引导下行经皮肺穿活检，病理学示：（左肺）非小细胞癌，符合低分化鳞状细胞癌；CK7（+），P40（+），P63（+），TTF-1（-），NapsinA（-），Ki-67（+，50%），ALK-D5F3（-）；PD-L1阳性，TPS=80%（Dako22C3）。
A:
B:
图1年10月9日PET-CT:（A）左肺下叶背段近肺门软组织团块（3.6cm×5.2cm×4.8cm），代谢增高；（B）左肺下叶基底段软组织团块（3.8cm×3.6cm×3.8cm），代谢增高。
诊断结果
此病例临床诊断为左肺低分化鳞癌（cT2N1M0，IIB期）。年10月17日-12月31日，患者共接受4周期帕博利珠单抗联合吉西他滨+顺铂（GP）方案治疗，骨髓抑制II度，消化道反应I度；期间于12月6日复查胸部CT提示左肺下叶背段近肺门软组织团块及左肺下叶基底段软组织团块较前片缩小。后因遭遇新冠肺炎疫情停药。年3月17日行第5周期帕博利珠单抗联合GP方案治疗。4月28日复查PET-CT，提示左肺下叶背段近肺门软组织团块（2.2cm×2.7cm×2.5cm），左肺下叶基底段软组织团块（1.5cm×1.3cm×1.4cm），代谢增高，均较前片（年10月9）显著缩小（图1C、D）。5周期新辅助免疫联合化疗后，疗效评价为临床部分缓解（clinicalpartialresponse，cPR）。患者未出现免疫治疗相关的副反应。
C:
D:
5周期化疗联合帕博利珠单抗新辅助治疗后，复查PET-CT：（C）左肺下叶背段近肺门软组织团块（2.2cm×2.7cm×2.5cm）；（D）左肺下叶基底段软组织团块（1.5cm×1.3cm×1.4cm）
年4月30日，患者接受左下肺叶切除术伴淋巴结清扫术+左上肺楔形切除+胸膜粘连松懈+肺修补术，术后病理示：（左下肺）镜下见由类上皮细胞、淋巴细胞及多核巨细胞构成的慢性肉芽肿性炎伴大片干酪样坏死，考虑为结核病；支气管断端及吻合口切缘组织呈慢性炎；送检（第7组）淋巴结4枚可见慢性肉芽肿性炎；送检第4、5、6、8、9、11、12组淋巴结反应性增生；送检第10组淋巴结纤维脂肪组织呈慢性炎；抗酸染色（-）。疗效评价为病理学完全缓解（pCR）。之后，患者继续接受帕博利珠单抗巩固治疗至今。
多学科讨论
肿瘤学专家组（包括呼吸内科、肿瘤内科及放疗科）：NSCLC患者的预后与初诊时的TNM分期息息相关。对于Ⅰ期、Ⅱ期和一部分可行根治性手术切除的ⅢA（部分T1～2N2M0、T3N1M0、T4N0～1M0）期患者，虽然手术治疗能获得最优的局部控制，但仍存在一部分患者发生复发甚至伴有远处转移。患者术后复发和转移的风险从IA期的15%增加到IIIA期的60%，术后约60%的患者复发并在5年内死亡。多项研究显示，与单纯手术相比，术前新辅助化疗与术后辅助化疗带来的生存获益相当，均可将5年生存率提高约5%。但是，此结果尚不能令人满意。
新辅助免疫治疗的原理在于早期NSCLC患者体内存在大量肿瘤新抗原，ICIs通过激活人体抗肿瘤免疫从而建立早期免疫记忆，消灭潜在转移灶，并可能使免疫系统长期具备杀伤肿瘤细胞的能力，更加延长患者生存时间。近年已陆续有研究报道PD-1/PD-L1抑制剂应用于NSCLC新辅助治疗使接受手术患者的主要病理学缓解（MPR）达新辅助化疗的2倍，MPR患者的疾病复发率低于非MPR患者，且安全性良好，不影响后续进行手术[10,11,12]。年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告的II期NADIM研究的最新结果显示，新辅助免疫联合化疗治疗后86.4%（35/41）的ⅢA期NSCLC患者达到MPR，71.4%（25/35）达到pCR，78.3%（36/46）达到客观缓解，41例手术切除患者均达到R0切除，92.7%（38/41）的患者实现降期。
年ASCO年会报告了Ⅱ期SAKK16/14研究的结果，此研究是目前已知最大的纳入IIIA(N2)期NSCLC患者的研究，新辅助免疫联合化疗治疗后MPR率达60%（33/55），pCR率为18.2%（10/55），78.3%（36/46）达到客观缓解，淋巴结降期率达67.3%（37/55）。此外，年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上报告了一项临床研究，共13例NSCLC患者接受新辅助免疫联合化疗后进行手术，46%（6/13）和38%（5/13）分别达到MPR和pCR。
肿瘤组织穿刺活检不仅能够明确病理类型以指导治疗，还能通过检测患者PD-L1的表达水平以选择新辅助免疫治疗的潜在获益人群。PD-L1是一个较好的预测标志物，证据表明PD-L1高表达的NSCLC患者接受ICIs全身治疗5年存活率更高。根据此例患者的影像学表现和病理学结果，临床诊断符合左肺低分化鳞癌（cT2N1M0，IIB期），鉴于巨大肺门区肿块（N1累及降主动脉及肺门），外科完整切除尚有一定难度。患者PD-L1阳性，TPS=80%，符合使用PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合化疗的适应证。所以，专家组认为，虽然目前可切除NSCLC的新辅助免疫联合化疗尚无指南推荐，临床研究证据尚不够充分，但II期NADIM研究已经取得史无前例的成果，并且多项正在开展的Ⅲ期临床研究均采用新辅助免疫联合化疗，因此建议患者采用新辅助免疫联合GP方案进行新辅助治疗。
影像学专家组（包括放射科及PET中心）：影像学检查对恶性肿瘤患者的临床分期有十分重要的参考意义，并且已经成为患者接受治疗后疗效评价的重要标准。
PET-CT是一种安全、无创的检查方法，主要原理是恶性肿瘤细胞对葡萄糖具有高摄取率和代谢率，病灶大小探测可缩减到6~7mm，通过一次检查能有效鉴别病灶性质及有无淋巴结转移或远处转移，其在恶性肿瘤的诊断、分期、疗效监测等方面发挥着越来越重要的作用。PET-CT可同时反映肺癌病灶的解剖结构和代谢情况，研究显示，PET-CT的诊断符合率为94.11％，灵敏度为93.88％，特异度为94.74％。根据SUVmax的大小也可鉴别肺癌肿瘤组织与不张的肺组织，前者通常表现为高代谢，而后者一般不浓聚18F-FDG。因此，PET-CT不仅可以有效地为临床医生提供患者病灶相应的解剖学和功能学信息，并且当存在多个结节时还可为结节穿刺活检的选择提供科学依据。有研究显示，NSCLC根治术术前PET-CT显像中的原发灶大小和SUVmax是预测术后总生存期及无进展生存期的独立危险因素。
本例患者外院胸部平扫及增强CT提示左肺占位为直径大于8mm的实性结节，恶性的可能性大，专家组建议取得患者及家属的同意后行PET-CT检查，明确肿瘤的解剖部位、大小、性质、全身转移情况，为后续诊治提供参考。同时，由于现有的常规影像学检查手段在肿瘤免疫治疗疗效评价方面存在一些不足，如难以识别免疫治疗相关的假性进展或超进展，专家组讨论后建议在患者及家属知情同意的基础上行PET-CT复查以更准确地评价免疫治疗的疗效。
胸外科专家组：根治性手术是早期NSCLC最重要的治疗方法之一。早期NSCLC指可完全切除的Ⅰ期、Ⅱ期和部分可行根治性手术切除的ⅢA期患者，经手术治疗后5年总生存率可达36%～92%，不可手术切除的Ⅲ期NSCLC患者5年总生存率为13%～36%，晚期为0%～10%。根据患者影像学及病理学检查，临床诊断符合左肺低分化鳞癌（cT2N1M0，IIB期），依据中华医学会肺癌临床诊疗指南，专家组讨论后认为，当前患者肿瘤体积较大且同侧肺门淋巴结肿大（N1累及降主动脉及肺门），若直接手术只能选择左肺全切，但左肺全切对患者肺功能影响较大，故推荐术前给予新辅助治疗减小患者肿瘤负荷后行解剖性肺叶切除。虽然PET-CT未提示明显纵隔淋巴结转移，但对于此例患者，依据指南仍应行纵隔淋巴结清扫，以期降低术后复发率、延长患者生存期、提高患者生存质量。
病理学专家组：病理学是肺癌诊断的金标准。目前常用获取肺部病灶活组织的检查方法有纤维支气管镜、超声支气管镜(EBUS)和经皮肺穿活检（TNB）等。纤维支气管镜对肺部病变尤其是中央支气管内病变有较高的确诊率，但检出率与肿瘤大小及部位密切相关，总体上肿瘤直径越大，检出率越高（≤2cm，34％；2cm，63％），越靠近主支气管及叶支气管检出率越高。EBUS不仅可用于肺癌的活检取材，并且可以用于纵隔淋巴结活检，EBUS明确纵隔肿物和病变淋巴结性质的特异性和敏感性分别为97％~99％和90％~95％，用于肺癌分期时特异性可达％，敏感性为93％。CT引导下TNB对肺内周围型占位的诊断有较大价值，因为在CT引导下能清晰显示肺部病灶，定位准确，并可实时监测穿刺针的进针方向和位置，有助于术者随患者呼吸运动调整穿刺针并避开肋骨，成功率、安全性均较高，同时可以获得足够的样本进行必要的病理组织学检查。根据《胸部肿瘤经皮穿刺活检中国专家共识》，在排除禁忌证后，本例患者接受了CT引导下TNB。
总结
总生存期（OS）是公认的衡量疗效的金标准，常被用作各种大型临床研究的首要终点。pCR指新辅助治疗后手术切除的肿瘤或淋巴结中残余活肿瘤细胞在病理上为0%，已被美国和欧洲批准在乳腺癌新辅助治疗研究中作为OS的替代终点。在近年来NSCLC治疗手段越来越多、早期可切除NSCLC比例上升、OS显著延长的背景下，OS的观测需要更长时间才能完成，某些情况下并不适宜作为主要终点指标。在肺癌中新辅助化疗pCR一般＜10%，极大地限制了其作为替代终点的应用[28]。MPR指新辅助治疗后手术切除的肿瘤或淋巴结中残余活肿瘤细胞10%，实际上MPR更适合作为NSCLC新辅助化疗研究终点的替代标准。有报告显示，新辅助化疗后不同肿瘤细胞残存率与OS率相关，残存率≤10%组患者OS率显著大于＞10%组；另一项研究同时显示MPR与OS之间存在显著相关性。鉴于多项研究，年MPR被较为正式地认定为NSCLC新辅助化疗临床研究中OS的替代指标。目前新辅助免疫治疗的MPR结果非常乐观，新辅助免疫治疗的长期生存值得期待，学界亦普遍认为MPR可以作为新辅助免疫治疗临床研究的主要终点。此外，不同于化疗后的肿瘤组织病理评价标准，一种新的免疫相关的病理反应标准（irPRC）被用于新辅助免疫治疗NSCLC术后病理评估，但需要长期随访以确定irPRC作为无复发生存（RFS）和OS替代指标的可靠性。对于此例患者，建议采用irPRC进行术后病理学评估并保持长期随访。
综上所述，潜在可切除NSCLC患者的诊治需要多个科室共同参与、协作配合完成，根据术前临床分期、病理诊断、国内外指南及临床研究证据，结合各科室专家组意见，制定个体化诊治方案。MDT模式能够提高潜在可切除NSCLC患者的诊治效果，最大限度保证患者的生存期和生存质量，增加早期NSCLC治愈的可能性。
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