中华消化杂志,,41(01)史倩芸,王婷,陈孔龄,等
摘要
收集4例十二指肠型滤泡性淋巴瘤患者的临床病理资料，分析其临床病理特征。患者年龄为31～62岁；3例患者无明显临床症状，1例出现夜间上腹痛；3例病灶位于十二指肠降部，1例病灶位于十二指肠降部和水平部；内镜下表现为十二指肠黏膜粗糙或颗粒状。组织学形态表现均为十二指肠黏膜固有层和黏膜下层增生膨胀的肿瘤性淋巴滤泡。免疫组织化学染色示肿瘤细胞表达CD20、CD79α、CD10、B细胞淋巴瘤-6和B细胞淋巴瘤-2，CD23染色显示滤泡树突网呈环状围绕在肿瘤性滤泡之外，Ki-67增殖指数不高，为5%～20%。4例患者均采用观察等待的处置方案，3例于诊断后1年复查胃镜，其中1例病变消失，2例为持续性病变。表明十二指肠型滤泡性淋巴瘤是一种低度恶性的滤泡性淋巴瘤，组织学形态和免疫组织化学均有一定特征，可采取观察等待的处置方案。
十二指肠型滤泡性淋巴瘤(duodenal-typefollicularlymphoma，D-FL)是一种罕见的淋巴瘤，仅占原发胃肠道非霍奇金淋巴瘤的1.0%～3.6%[。D-FL特殊的发病部位使该病具有独特的临床生物学特征，在版造血和淋巴组织肿瘤WHO分类中被分为滤泡性淋巴瘤的一种特殊亚型[]。现报告南京大医院确诊的4例D-FL患者的临床、内镜和病理学特征及其预后，归纳、总结其临床病理特征。
一、对象与方法1．病例资料：选择南京大医院病理科年1月至年6月胃镜活组织检查确诊为D-FL的病例4例，以及诊断为淋巴组织增生的病例33例。经1位病理科主任医师和1位主治医师重新阅片筛查，并补充免疫组织化学染色结果后，33例淋巴组织增生病例中2例重新诊断为D-FL。收集该6例病例的临床、内镜、病理和随访资料，排除2例伴有全身淋巴结肿大病例，最终纳入D-FL患者4例。本研究通过南京大医院医学伦理委员会审核批准(--01)。
2．方法：活组织检查标本均经10%中性甲醛溶液固定24h，常规石蜡包埋，4μm连续切片。采用免疫组织化学EnVision两步法染色，采用美国Agilent公司全自动免疫组织化学染色系统(DAKOOmnis)进行检测。CD20(货号L26)、CD79α(货号JBC)、CD3(货号F7.2.38)、CD43(货号DF-71)、CD10(货号56C6)、B细胞淋巴瘤(B-celllymphoma，Bcl)-2(货号)、Bcl-6(货号PG-B6P)、CD23(货号DAK-CD23)、细胞核增殖相关抗原Ki-67(货号MIB1)第一抗体均购自丹麦Dako公司。
二、结果1．临床和内镜下表现：
4例D-FL患者的临床、内镜、病理、治疗和随访资料见表1。年龄范围为31～62岁，中位年龄为43.5岁。男1例，女3例。3例患者行健康体格检查后被诊断为D-FL，无明显临床表现；1例患者出现夜间上腹痛，偶有腹泻。4例患者均无体重减轻、发热、盗汗和浅表淋巴结肿大等症状。4例患者均行胃镜检查，3例病变位于十二指肠降部，1例病变部位为十二指肠降部和水平部；3例十二指肠黏膜粗糙、呈颗粒状，呈灰白或灰红色(图1)，1例为凹陷性病变，黏膜发白(图2)。3例行H.pylori检测，仅1例为阳性。例1、3、4于诊断后行正电子发射计算机断层显像检查，全身其余部位未见代谢增高；例2行腹部CT检查，未见明显异常。
2．病理检查：组织学形态多表现为十二指肠黏膜固有层和黏膜下层增生膨胀的淋巴滤泡，滤泡未见极性，滤泡周围套区变薄、消失(图3)。肿瘤性滤泡主要由小淋巴细胞构成，几乎均为中心细胞，中心母细胞散在出现，淋巴瘤分级相当于经典型结内滤泡性淋巴瘤1级(图4)。4例患者均可见滤泡外肿瘤细胞浸润，均未见浆细胞分化和单核细胞样B淋巴细胞特征。4例患者肿瘤性滤泡CD20(图5)、CD79α、CD10(图6)、Bcl-2(图7)、Bcl-6均表达阳性，CD3、CD43均不表达，CD23染色显示滤泡树突网呈环状围绕于肿瘤性滤泡之外(图8)；Ki-67增殖指数不高(图9)，为5%～20%。
3．随访：4例患者的随访资料均获得，随访时间为7～61个月。对4例患者均采取观察等待的处置方案。例1于诊断后1年复查胃镜示病变已消失，未进一步行活组织检查；例2和例3均于诊断后1年复查胃镜示病变仍然存在，但较诊断时未见明显变化，再次行活组织检查均显示肿瘤性滤泡增生，未见弥漫区域，经典型结内滤泡性淋巴瘤1级；例4未复查胃镜。截至年12月17日，4例患者状态均良好，未见浅表淋巴结肿大。
三、讨论滤泡性淋巴瘤通常发生于中老年人(中位年龄为65岁)，男女发生率无明显差异。约30%的滤泡性淋巴瘤患者有腹痛、餐后胃部不适等症状，多数患者无明显临床症状[]。D-FL最常累及十二指肠降部，其次为空肠，其余可累及十二指肠水平部和升部，以及空回肠、结肠等部位，通常为多发性病变，仅15%局限于十二指肠降部[]。D-FL内镜下表现为多发性黏膜面呈灰白色颗粒状或息肉样隆起，也可出现溃疡改变。D-FL临床分期通常较早，多为Ⅰ或Ⅱ期(Lugano分期)，而经典型结内滤泡性淋巴瘤中75%～80%为Ⅲ或Ⅳ期[]。本组病例年龄范围为31～62岁，中位年龄为43.5岁，其余临床症状与文献报道相似，但本组病例仅行胃镜检查，不能判断病变是否累及空回肠、结肠等部位。
D-FL镜下表现为黏膜和黏膜下增生膨胀的肿瘤性滤泡，高倍镜视野下肿瘤性滤泡几乎均由中心细胞构成，中心母细胞数量较少，相当于结内滤泡性淋巴瘤1或2级。本组4例标本均为活组织检查标本，组织量较少，例2仅见十二指肠黏膜固有层单个略膨大的淋巴滤泡，但仔细观察滤泡后发现，该滤泡生发中心极性消失，套区变薄，行免疫组织化学染色示淋巴细胞CD10和Bcl-2均表达阳性，且滤泡树突网围绕于肿瘤性滤泡之外。D-FL的免疫组织化学特征与结内滤泡性淋巴瘤类似，均表达CD10、Bcl-2和Bcl-6，但D-FL的CD21或CD23染色常表现为疏松的滤泡树突网环绕在肿瘤性滤泡之外，是典型的D-FL的组织学表现，而结内滤泡性淋巴瘤则为滤泡树突网分布于整个滤泡。Takata等[]使用免疫组织化学染色和蛋白质印迹法检测发现，D-FL中CD27呈弥漫表达，而在胃和结肠型滤泡性淋巴瘤中均未见表达。D-FL还存在BTB结构域和CNC同源物2(BTBandCNChomolog2，BACH2)表达，而活化诱导的胞苷脱氨酶(activation-inducedcytidinedeaminase，AID)表达缺失，且BACH2表达在小肠绒毛内的肿瘤细胞和肿瘤性滤泡周围，这种独特的表达模式在胃和结肠型滤泡性淋巴瘤中均未发现。
D-FL需与反应性滤泡增生、MALT淋巴瘤、结内滤泡性淋巴瘤累及十二指肠等进行鉴别诊断。反应性滤泡增生通常大小不等，极性和套区均存在，具有完整的滤泡树突网，且次级滤泡生发中心细胞CD10和Bcl-6均表达阳性，但Bcl-2表达阴性。与D-FL相比，MALT淋巴瘤更常见于胃，细胞成分更多样，也可见反应性滤泡，结合免疫组织化学染色可更好地鉴别，MALT淋巴瘤的CD5、CD10和Bcl-6表达通常均呈阴性，最常见的基因异常为t(11；18)易位。如果组织学表现为低级别滤泡性淋巴瘤，需结合CD21或CD23染色进行鉴别，D-FL常表现为滤泡周围疏松的滤泡树突网，结内滤泡性淋巴瘤累及十二指肠则显示滤泡树突网分布于整个滤泡，并且通常伴有淋巴结肿大，可以结合临床和影像学检查进行鉴别。D-FL还需与原位滤泡性肿瘤(insitufollicularneoplasia，ISFN)进行鉴别，ISFN的肿瘤细胞局限于滤泡内，免疫组织化学染色可以发现滤泡外未出现CD10表达阳性的肿瘤性淋巴细胞。
近年有关D-FL分子水平改变的研究逐渐增多，结合相关文献发现，D-FL的基因表达与MALT淋巴瘤和结内滤泡性淋巴瘤均有重叠。使用荧光原位杂交检测发现，80%以上的D-FL具有t(14；18)(q32；q21)易位[]。Takata等[]对比了结内滤泡性淋巴瘤、D-FL和MALT淋巴瘤的基因表达谱发现，D-FL和结内滤泡性淋巴瘤中钙黏蛋白原γ簇(protocadherinγcluster，PCDHG)亚家族基因表达上调，且D-FL还具有结内滤泡性淋巴瘤较为典型的拷贝数异常和二次突变，包括1p36缺失，CREB结合蛋白(CREBbindingprotein，CREBBP)、赖氨酸甲基转移酶2D(lysinemethyltransferase2D，KMT2D)、Zeste2多梳抑制复合物2亚基增强子(enhancerofzeste2poly