撰文
Qi
近些年来，二代测序技术的发展为癌症患者的个性化治疗提供了方便，这种方法通常建议根据肿瘤患者的遗传特征进行治疗，但只有约三分之一的患者能够对治疗产生显著的临床反应。这就需要额外的方法来解释肿瘤微环境、癌细胞异质性和细胞间相互作用以外的遗传和表观遗传改变最终如何影响肿瘤的生长和治疗反应等，于是催生出了一系列新技术来解决上述问题。然而，目前尚无研究评估尖端技术是否有助于癌症的临床决策。
近日，来自瑞士苏黎世大学的MitchellP.Levesque团队和苏黎世联邦理工学院的GunnarRatsch团队在CancerCell杂志上合作发表了一篇评述类文章，题为“TheTumorProfilerStudy:integrated,multi-omic,functionaltumorprofilingforclinicaldecisionsupport”，在这篇文章中，作者介绍了“theTumorProfiler(TuPro)”研究，该研究的目的是在临床相关的周转时间（turnaroundtime,TAT）内，根据肿瘤的高分辨率分子特征及其对药物反应提供综合治疗建议。这种方法有可能改变目前的诊断方法，并为将全面的分子特征转化为临床决策铺平道路。
1.研究设置及工作流程
TuPro是一项经批准的观察性临床研究，可以对患者肿瘤样本进行前瞻性分析，并评估多组学和功能读数结合是否能够提供证据，以支持现有的和新兴的诊断技术之外的临床决策。选择TuPro中包含的技术是基于其提供肿瘤或微环境多层次描述的能力，以及在短周转时间内提供可靠且与临床相关的见解的潜力。该技术用于在3年中收集的种肿瘤样本，涉及三种癌症适应症：转移性黑色素瘤，转移性上皮性卵巢癌和急性髓细胞性白血病（AML）。这些适应症的选择是基于潜在的临床益处和足够的肿瘤材料的可用性，以便在所有技术中同时进行分析。平均每位患者有万个单细胞通过六种单细胞读数技术进行分析，结果数据立即在“FastDiagnosticloop”中进行分析，在这种情况下，研究其与根据每位患者生成治疗建议的相关性。在“ExploratoryScienceloop”中，对在队列中获得的数据进行深入分析，包括在6个月的随访期间收集的每位患者的临床结局。总之，利用多尺度方法来增进对疾病的了解并发现新的生物标记。
图1.TuPro研究工作流程示意图
TuPro中主要涉及几下几种分析技术：1）单细胞基因组学方法，如scRNA和scDNA可以生成肿瘤微环境的高分辨率图谱，表征肿瘤细胞异质性，建立每个肿瘤的进化历史；2）基于DIA-MS和单细胞CyTOF的蛋白质分析，不仅可以扩展和翻译转录组学观察结果而且还可以评估翻译后修饰是否影响信号通路中涉及的蛋白质；3）digitalpathology和imagingmasscytometry（IMC）技术通过提供定量的、单细胞和空间分辨率数据，实现了肿瘤微环境中细胞间相互作用的表征；4）“Pharmacoscopy”技术重点研究了以细胞死亡为读数的癌细胞特异性药物疗效；5）“4i（iterativeindirectimmunofluorescenceimaging,迭代间接免疫荧光成像）DrugResponseProfiling”技术使用与癌症相关的分子标记物的多重读数绘制了药物治疗后增殖或存活信号通路的变化。
TuPro的大致流程为，所有技术都在“FastDiagnosticloop”中分析合格患者的新鲜冰冻肿瘤材料或血液，然后将这些数据与新兴临床诊断方法的结果以及临床数据相结合，为每位患者生成一份分子研究报告（molecularresearchreport,MRR）。这份报告用在肿瘤前委员会（pre-tumorboard,pre-TB）阶段，由多学科的医师小组根据以下三个证据级别制定治疗建议：A，标准临床指南（ESMO临床指南）；B，A级+新兴临床诊断方法；C，所有先前证据+来自TuPro数据。记录所有三个级别的建议，并根据定义的指标评估TuPro的有用性，即这些指标评估TuPro数据是否提供了当前诊断之外的可操作信息，以及从长期来看这些信息是否与患者结果相关。随后，基于C级的建议以及pre-TB讨论的提要，传达给肿瘤委员会。最终，这个跨学科的专家小组在考虑到每个病人的所有可用信息的情况下，对最佳治疗策略做出最终决定。
图2.从TuPro技术生成的原始数据到分子报告的定性和定量过渡的示意图
基于组织病理学分析和靶向二代测序结果的治疗决策正在迅速成为肿瘤委员会的诊断标准。然而，我们对构成肿瘤及其微环境的复杂细胞相互作用的理解，以及对靶向治疗或免疫治疗的反应，仍处于起步阶段。TuPro正在建立一个最先进的分析框架，该框架整合了三种肿瘤类型的细胞、分子、空间、功能和临床信息，旨在确定这种深入分析对肿瘤委员会治疗决策的相关性。通过比较基于新兴临床诊断方法的治疗建议与整合TuPro生成的数据的治疗建议，将评估TuPro技术成为精密医学新标准的潜力首先，肿瘤前委员会和肿瘤委员会的专家对数据的临床有用性进行评估。
作为TuPro研究的一部分，目前已经确定了在研究结果中已知的对癌症特征和治疗建议有意义的特征的程度。TuPro将继续研究生物标新的志物，即仍需进行大量研究、复杂的整合才能确定的临床相关性的数据。为此，数据科学和机器学习算法将被用来研究与药物反应相关的新分子标记物、作为不同临床变量函数的标记物表达水平以及作为治疗反应预测因子的细胞群分布等。从大量分子信号中收集的大量和单细胞数据的结合为开发数据分析和整合所需的新方法提供了机会。
2.未来展望
TuPro研究的独特设计是为了满足临床实践的需求，并在临床相关的周转时间内产生丰富的高维数据集，用于深入的肿瘤特征描述。为了在直接影响临床肿瘤学实践的情况下取得快速进展，需要在快节奏临床环境中生成、解释和总结相应的数据。TuPro方法可以通过提供新的诊断工具和个体化治疗改变癌症患者的治疗方式，并有助于识别新的预后或预测性生物标志物和潜在的新药靶点，然而对样本进行深度、多模态分析的成本仍然很高。如今在癌症诊断领域建立的TuPro基础设施有可能在几年内成为常规，就像基因组和外显子组测序现在成为研究遗传疾病分子基础的常规测试一样。开始创建工作流、分析平台和数据集成解决方案非常重要，目的是利用将在临床框架内生成的大量复杂数据。作者表示，TuPro开辟的这条道路将起到带头作用，并与类似的工作一起能够成功地克服癌症。
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