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调节性细胞死亡过程的发现使癌症治疗取得了进展。在过去的十年中，铁死亡（一种铁依赖性形式的由过度脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡）与多种类型的肿瘤的发生和治疗反应有关。实验试剂（例如，Eaststin和RSL3），批准的药物（例如，索拉非尼，柳氮磺吡啶，他汀类药物和青蒿素），电离辐射和细胞因子（例如IFNγ和TGFβ1）可以诱导铁死亡并抑制肿瘤的生长。但是，促铁蛋白的损伤可以在肿瘤微环境中引发炎症相关的免疫抑制，从而有利于肿瘤的生长。尽管有几项研究发现编码应激反应途径的蛋白质（例如NFE2L2信号转导，自噬）中与癌症相关的基因（例如RAS和TP53）的突变之间存在重要的相关性，但铁死亡在多大程度上影响肿瘤生物学尚不清楚。年1月29日，广州医科大学唐道林及法国巴黎笛卡尔大学GuidoKroemer共同通讯在NatureReviewsClinicalOncology（IF=53）在线发表题为“Broadeninghorizons:theroleofferroptosisincancer”的综述文章，该综述介绍了铁死亡的关键分子机制，描述了铁死亡和与肿瘤相关的信号通路之间的串扰，并讨论了铁死亡在全身疗法，放射疗法和免疫疗法中的潜在应用。另外，年1月28日，广州医科大学唐道林及法国巴黎笛卡尔大学GuidoKroemer（第一作者为广州医科大学陈鑫）共同通讯在NatureCommunications在线发表题为“NUPR1isacriticalrepressorofferroptosis”的研究论文，该研究通过使用NanoString技术，确定了应力诱导型转录因子NUPR1是抗铁死亡的驱动蛋白。从机理上讲，NUPR1介导的LCN2表达通过减少铁积累和随后的氧化损伤来阻止铁死亡。因此，LCN2耗竭模拟了关于铁死亡诱导的NUPR1缺乏症，而转染增强的LCN2的重新表达恢复了NUPR1缺乏细胞中对铁死亡的抵抗力。在合适的小鼠模型中，对NUPR1-LCN2途径的药理或遗传阻断（使用NUPR1shRNA，LCN2shRNA，胰腺特异性Lcn2条件敲除小鼠或小分子ZZW-）会增加铁死亡诱导erastin的活性并恶化胰腺炎。这些发现表明，NUPR1调节的铁代谢与铁死亡易感性之间存在联系（点击阅读）。大多数癌症治疗策略旨在选择性消除癌细胞而不损害非恶性细胞。调节性细胞死亡（RCD）过程的不同致死性子程序差异性地影响肿瘤进展和对治疗的反应。与细胞意外死亡相比，RCD受特定信号转导途径的控制，该途径可通过药理或遗传干预进行调节。RCD研究最广泛的类型是细胞凋亡，细胞焦亡，坏死性凋亡和铁死亡，每种都有独特的分子机制。死亡受体和线粒体途径是细胞凋亡激活的两个最常见的机制，一种称为胱天蛋白酶的胞内蛋白酶家族负责这些形式的RCD的效应期。焦磷酸化也是一个依赖caspase的过程，其效应相需要裂解由caspase1或caspase11介导的GasderminD，以释放其N末端结构域，从而寡聚并在质膜上形成孔。坏死性凋亡在没有胱天蛋白酶激活的情况下发生，而是涉及其他效应分子，例如通过RIPK3介导的磷酸化激活的假激酶MLKL。铁死亡一词是在年创造的，指的是铁的依赖形式的RCD，它是由不受限制的脂质过氧化作用和随后的质膜破裂引起的。可以通过外在或内在途径来诱发铁死亡。外源性途径是通过抑制细胞膜转运蛋白（如胱氨酸/谷氨酸转运蛋白或通过激活铁转运蛋白血清转铁蛋白和乳铁传递蛋白而引发的。通过阻断细胞内抗氧化酶（例如谷胱甘肽过氧化物酶GPX4）来激活内在途径。尽管该过程不涉及胱天蛋白酶，MLKL或gasderminD的活性，但仍需鉴定铁死亡的效应分子。值得注意的是，氧化反应是谷氨酸介导的抑制神经元细胞中xc-系统引起的一种氧化性RCD，其分子机制与铁死亡类似。在过去的30年中对细胞凋亡进行了广泛的研究。然而，在肿瘤学中靶向凋亡调节剂（例如来自半胱天冬酶或BCL-2家族的蛋白）的治疗剂的临床实施仍面临挑战。对凋亡的抗性是癌症的标志，因此，针对非凋亡的RCD过程可能提供抑制肿瘤生长的替代策略。三项早期的临床前观察结果支持某些致癌信号与铁死亡的诱发之间的联系：（1）鉴定了铁死亡激活剂erastin，因为它具有选择性地触发具有突变型而不是野生型RAS的癌细胞死亡的能力；（2）erastin诱导的细胞死亡需要激活RAS–RAF–MEK–ERK途径；（3）已知对癌细胞增殖很重要的铁，也是导致蛋白的细胞死亡的必需蛋白。随后的研究导致了通过铁积累，脂质过氧化和膜损伤来控制铁死亡的复杂信号通路的确定。作为肿瘤学中潜在的新型靶标，该网络已经引起了极大的