患者男，50岁，从事电焊工作10年，年11月21日以“头懵17d，加重伴复视13d”为主诉入院，11月4日因劳累后出现头懵，精神行为异常（表现为思睡、淡漠、不喜交流、较平时喜吃甜食一天三顿吃糖糕），复视，言语不利，吞咽困难，饮水呛咳，四肢无力（表现为上下楼困难，不能持物），无癫痫发作。患者自发病来睡眠增多，纳差，体质量减轻5kg左右。既往史：高血压病史1个月余。个人史：吸烟20余年，量约20根/d。神经系统查体：神志清，精神差，言语不利，记忆力、计算力、定向力均正常。双眼复视，左侧自发性水平眼震，右侧自发性右上旋转眼震，眼震幅度粗大。右侧口角低垂，双侧鼻唇沟对称，软腭上抬右侧无力，悬雍垂向左偏，右侧咽反射消失，伸舌右偏。双侧肢体近端肌力5级、远端肌力3级，双上肢腱反射对称存在，双下肢膝反射减弱，右侧踝反射消失，左侧踝反射减弱。右侧Babinski征阳性，左侧Babinski征可疑阳性，右侧针刺觉较左侧弱，Romberg征（+），余未见明显阳性体征。人院胸部cT平扫示：双肺见多发斑片模糊高密度影，右肺中叶实变。头颅MRI平扫+增强示：未见明显异常（图1）。腰椎穿刺术检查结果示：压力mmH2O（1mmH2O=0.kPa）；细胞总数个（正常值），未见恶性细胞；蛋白0.66g/L（正常值0.15-0.45g/L）。自身免疫性脑炎抗体检测示：脑脊液中抗N-甲基D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体阳性，血清中阴性。当日给予人免疫球蛋白及甲泼尼龙琥珀酸钠治疗后患者头懵、四肢无力加重（表现为不能下床活动、不能持笔、筷子，生活不能自理），但复视、言语不利、吞咽困难、饮水呛咳均较前好转。12月2日查甲状腺功能示甲状腺球蛋白抗体.3U/ml（正常值0-60U/ml），甲状腺过氧化物酶抗体.3U/ml（正常值0-60U/ml）。血清副肿瘤抗体谱结果示：抗Ri抗体（+）、抗Hu（+）。随即查胸部CT增强示：右肺门见不规则软组织块影，轻度不均匀强化，提示右肺中叶占位，肺癌可能，并纵隔及右肺门淋巴结转移。行纤维支气管镜活检提示小细胞性恶性肿瘤。随即患者进行4个和6个化疗疗程后复查胸部CT增强分别提示：右肺门部占位较前缩小及右侧肺门处软组织块影较前明显缩小。此时复查脑脊液中抗NMDAR抗体呈弱阳性；头颅18F-FDG-PET显示双侧额叶、颞叶及顶叶皮质多发基本对称分布放射性摄取增高（图1）。
讨论
抗NMDAR阳性损伤神经系统时以精神行为异常、记忆力下降、癫痫发作、意识水平下降、自主神经功能障碍、中枢性低通气等为主要临床表现。该患者早期出现情绪低落、精神行为异常、记忆力下降等症状，但后期出现视物重影，言语不利，吞咽困难，饮水呛咳，四肢无力等症状，临床症状上有一定差异，即单纯抗NMDA受体脑炎无法完全解释患者症候群。Dalmau等发现抗NMDA受体抗体，提出非副肿瘤性边缘性脑炎，新型边缘叶脑炎，此后相继发现十余种自身抗体，这些自身抗体与传统的抗神经元抗体（Hu、Yo、Ri等抗体）是存在区别，前者以细胞表面相关蛋白（主要是神经元突触蛋白）为攻击目标，而后者则是以细胞内部结构为靶点；前者为致病性抗体，后者为标记性抗体。本例患者同时出现抗NMDAR抗体、Hu抗体、Ri抗体以及甲状腺自身抗体，单存抗NMDAR脑炎无法解释患者全部症状，因此考虑是多种抗体阳性合并副肿瘤神经综合征。有研究表明抗NMDAR抗体损伤神经系统时仅有50％的患者出现海马、小脑或大脑皮质、边缘系统、基底节、脑干、甚至脊髓T2WI或FLAIR成像是高信号，伴病灶或脑膜轻度强化，而该患者头颅MRI未见明显异常，提示临床症状与影像学改变不一定呈正相关。既往研究显示PET和SPECT检查未见明显特异性表现，多表现为皮质和皮质下异常信号影，甚至部分患者在疾病早期无异常信号。少数患者可出现颞叶的低灌注和萎缩，但随着疾病的好转，低灌注和萎缩区域会逐渐恢复。该患者头颅18F-FDG-PET显示双侧额叶、颞叶及顶叶皮质多发基本对称分布放射性摄取增高，这与既往报道大致相同。结合该患者的头颅PET与MRI结果说明前者比后者灵敏度高，在患者经济条件允许的情况下，建议尽早行头颅PET检查，为早期诊断提供有利证据。有研究报道甲状腺抗体阳性者可能比健康人易致抗NMDAR阳性，该例患者出现甲状腺球蛋白抗体及甲状腺过氧化物酶抗体均升高，治疗后复查甲功抗体均正常，这提示自身免疫机制异常可能与恶性肿瘤影响远隔器官的机制有关，而自身免疫反应是否会产生延迟效应，还有待进一步深入研究。
近期电话随访病人精神行为异常、言语不利、吞咽困难、饮水呛咳、头懵均较前明显好转，遗留左眼复视、四肢乏力。目前该例患者临床症状及相关检查提示均未进一步加重，表明患者对目前治疗反应良好，但仍需进行长期随访追踪。
中华医学杂志年7月第97卷第26期
作者：陈祖芝吴颖颖闫芳刘俊然梅文丽任志霞向莉（医院神经内科）
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