肿瘤厌食恶液质综合征
药物治疗策略
王琳
医院肿瘤内科
（海口）
肿瘤厌食恶液质综合征（Cancer-relatedanorexiaandcachexiasyndrome,CACS）在60%～80%的晚期肿瘤患者中发生，以胃肠道癌及肺癌常见，是一种多因素作用的复杂综合征。极大地危害肿瘤患者的生活质量及生存时间。
CACS主要特征包括逐渐加剧的厌食、骨骼肌和脂肪组织的丢失、代谢及基础能量消耗增加、胰岛素抵抗及生活质量下降等，并影响临床化疗疗效，增加并发症，晚期阶段易发生器官衰竭及死亡。肿瘤及宿主物质代谢紊乱是恶液质发生发展过程中的核心环节，治疗方面仍缺乏有效的治疗手段，目的是抑制或保持体重下降，减少肌肉组织的分解，控制症状，提高生活质量，延长生存期。较为常用的药物是食欲刺激剂和一些控制症状的药物，但是近年来许多代谢调节剂、靶向药物正在积极的研究中或已初步应用于临床中，并已展露出良好的疗效及耐受性，如促进生长及合成代谢的激素Ghrelin类似物及抑制分解代谢的单克隆抗体发展较快，有望在临床上广泛使用。
一、食欲刺激剂
孕激素类在CACS中率先使用，常用的如甲羟孕酮（MP）、甲地孕酮（MA），临床试验已经证实孕激素类药物能明显增加病人食欲及进食量，增加体重，改善营养指标。作用机制与其糖皮质激素活性及中枢神经系统神经肽Y（NPY）有关，但很少伴有体重增加。目前利用纳米结晶技术合成的口服MA悬浮剂，可以快速提高MA的血浆水平，临床疗效良好，已被FDA批准用于HIV相关恶病质的治疗。糖皮质激素作用短暂，与孕激素类相似，对体重亦无影响，长期使用副作用较多，通过可抑制白介素类致炎因子及TNF-α、GM-CSF的合成分泌，而发挥作用。但目前对于糖皮质激素的使用类型、剂量、途径没有达成共识，大多可以接受低剂量、短时间应用（1-2个月）。大麻类似物（D-9-四氢大麻酚）、赛庚啶、抗抑郁药物（如奥氮平、米氮平[1]）也都可以起到刺激食欲，改善症状的作用，目前尚未获得广泛的使用。
作为免疫调节剂及抗炎物质，沙力度胺和来那度胺可下调TNF-α等致炎因子的水平，抑制核因子-κB（NF-κB）来减少COX-2的表达，此外在晚期肿瘤病人中可以改善睡眠，抑制恶心，增加食欲。目前正在进行一项在进展期癌症的Ⅱ期临床试验，评估来那度胺对于瘦体组织及握力等指标的影响。
ω-3不饱和脂肪酸，如二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳五烯酸（DPA）、二十二碳六烯酸(DHA)等被寄予厚望，通过抑制细胞因子(IL-1、TNF-α)的合成和活性，减少CRP及通过抑制IL-6减少CRP的产生；下调NF-κB、COX-2的表达和Bcl-2家族基因的表达，干扰PIF对NF-kB的激活和蛋白降解，抑制骨骼肌的丢失，升高血清蛋白等而发挥对抗恶液质的作用。但是针对ω-3不饱和脂肪酸的作用目前存在争议，年以前的2篇Meta分析结果显示：EPA没有改善症状[2]，单独EPA及DHA未能使CACS的体重、瘦体组织，生存期及生活质量等方面获得明显疗效[3]，鱼油/ω-3不饱和脂肪酸/EPA未能使CACS获益，EPCRC不给予推荐使用（weaknegative）[4]。而在年的1篇荟萃分析中,EPA增加PS及食欲；提高生活质量；和化疗联用可以减少肌肉及脂肪消耗，保护瘦体组织；与化疗药物可能有协同作用[5]。
二、促进合成代谢药物
Ghrelin是一种内源性脑肠肽，主要由胃底部X/A样细胞分泌，可明显刺激垂体前叶释放生长激素(growthhormone,GH)及促进肝脏胰岛素生长因子1（insulin-likegrowthfactor-1,IGF-1）的合成，可增加食欲、蛋白质合成及体重；通过激活神经肽Y(neuropeptideY,NPY)及食欲素神经元调节进食；并可以抑制致炎细胞因子（IL-1、TNF、IL-6）的产生及NF-kB的活化，使肌肉泛素连接酶MAFbx及肌肉环指蛋白1（muscleringfinger-1,MuRF1）在分解代谢中上调，从而抑制蛋白质的降解[2]
阿拉莫林（Anamorelin，ANAM）为GHSR-1a受体激动剂，与GHSR-1a受体亲和力强，可刺激GH释放；一项Ⅰ期临床试验中，ANAM组存在剂量相关的体重增加及血清GH及IGF-1水平升高，耐受性良好[13]。多中心Ⅱ期临床试验中，ANAM可明显增加体重，患者报告的QOL评分也显著改善，不良事件有轻度的高血糖、恶心和头晕[6]。年欧洲临床肿瘤协会（EuropeanSocietyofMedicalOncology,ESMO）发布两项ANAMⅢ期大型临床试验结果ROMANA1（n=）和ROMANA2（n=），研究对象均为不适切除的晚期非小细胞肺癌恶液质患者（70%分期为IV期），ANAM组患者机体瘦组织群，体重及握力均增加，症状及生活质量改善，食欲增加。进一步的ROMANA3临床试验结果亦即将公布。
中医药中六君子汤被认为可以增强Ghrelin治疗CACS的疗效，其活性成分七甲氧基*酮、橙皮素及异甘草素可以拮抗下丘脑及胃部5-HT2b/2c受体，抑制5-HT2b/2c受体介导的ghrelin血浆水平下降及ghrelin抵抗，同时促进下游通路CRF-皮质酮的激活，增加食欲；而仓术素可以活化下丘脑及胃部ghrelin受体，增加内源性ghrelin及其受体GHSR的结合能力；10-姜酚可抑制ghrelin脱酰基酶，减少ghrelin的降解，提高血浆ghrelin水平。在一项回顾性分析中，胰腺癌伴有腹水（III、IV期）患者应用吉西他滨联合六君子汤较单药吉西他滨，生存期显著延长[7]。
胰岛素或IGF-1可通过FOXO转录因子减少Atrogin-1、MURF-1、MAFbx、caspase-3等的转录，促进蛋白质的合成、成肌细胞分化和肌肉生长。胃肠道恶性肿瘤恶液质患者中随机对照应用小剂量胰岛素(0.11U/kg)治疗平均天后，胰岛素组碳水化合物的摄入显著增加，血清游离脂肪酸含量减少，体脂增加，尤其是躯干及下肢；生存期延长，生活质量改善。但目前发现CACS中胰岛素抵抗程度较高，胰岛素增敏剂应该更适合CACS的治疗，罗格列酮可通过改善胰岛素敏感性而增进小鼠营养状况[8]。胰岛素增敏剂Exendin-4在大鼠肉瘤模型中，可以抑制肿瘤生长，防止CACS的进展，缓解症状，增加体重。
生长激素（GH）是脑垂体前叶嗜酸粒细胞分泌一种蛋白质激素，主要促进合成代谢，蛋白质的合成及体内正氮平衡，有利于机体生长和组织修复。GH可通过GH/IGF-1轴，增加肌纤维长度及机体廋组织群，增强脂肪合成和脂肪酸氧化[9]。重组人生长激素（re