根据特异的转录因子表达可以将SCLC主要分成4类：表达ASCL1的A型（SCLC-A），表达NEUROD1的N型(SCLC-N)，表达POU2F3的P型（SCLC-P）和表达YAP1的Y型（SCLC-Y）。其中A型又可以根据HES1的表达分为A1和A22种亚型，此外，尚存在一种ATOH1异常表达的少见类型（见图3）。其中，A型SCLC中MYCL表达升高，而其他亚型MYC表达升高，研究发现，激光激酶抑制剂可能在MYC高表达SCLC中有效。对分子亚型的识别以及分子亚型与细胞程序（例如干细胞、间质、神经元等）的联系将有助于开发针对特定人群的靶向治疗。
图3SCLC主要的分子变异与分子亚型
诊断、筛查、预防小细胞肺癌是一种高度恶性的上皮源性肿瘤。确诊有赖于肿瘤HE染色的光镜下特征。免疫组化常用来排除其他诊断。目前，WHO将SCLC分为纯SCLC(p-SCLC)与混合型SCLC（c-SCLC）两类。混合型SCLC包含一部分NSCLC成分，可以是任意的NSCLC亚型。细胞学在诊断SCLC方面有时较小标本组织学（挤压严重）更为准确。症状和体征SCLC的临床特征包括：原发部位主要发生在大气道的中心位置；常发生广泛的肺外转移。正是由于肿瘤生长迅速及广泛转移的特点，因此大多数SCLC患者常出现临床症状，且症状持续时间常少于3个月。广泛纵隔侵犯多见。与原发肿瘤相关的常见症状包括：咳嗽、气喘、呼吸困难、咯血、上腔静脉受压导致的身体上部水肿和潮红、食管受压导致的吞咽困难、喉返神经受压引起的左侧声带麻痹等。而疲劳、厌食、体重下降及神经症状常与远处转移有关。脑、肝脏、肾上腺、骨骼和骨髓是常见的转移部位。SCLC常同时伴发副瘤综合征。常见的SCLC副瘤综合征包括抗利尿激素异常分泌综合征、库欣综合征;此外，自身抗体相关的神经系统副瘤综合征包括兰伯特-伊顿综合征、脑脊髓炎和感觉神经综合征。罕见的副瘤综合征表现包括皮肌炎、高血糖症、低血糖症、高钙血症和男性乳腺发育。抗体依赖的症状体现了SCLC中B细胞介导的体液免疫的异常激活，有趣的是，活化T细胞免疫应答的免疫检查点阻断剂治疗并未明显增加SCLC患者的副瘤综合征发生率。辅助检查SCLC侵袭性强，因此诊断和分期检查应尽快完善。除了病史采集与体格检查外，还应包括：胸、腹、盆腔的增强CT或PET/CT，头颅增强MRI、血常规、生化、LDH、电解质等。气管镜是常见的病理确诊手段，此外纵隔镜、胸腔镜也是可选的方法。条件允许的情况下，转移部位取材活检也是可选的病理确诊手段。组织病理检查是确诊手段，细胞学为辅。虽然CTC是SCLC的不良预后因素，但目前的常规临床实践尚不推荐。对CTC或循环肿瘤DNA的分析尚处在试验阶段，但有助于评价包括瘤内异质性在内的肿瘤特征。分期TNM分期系统较退伍*人肺部研究组机构(VALSG)分期系统更精确，VALSG分期将SCLC分为局限期和广泛期，局限期定义为肿瘤局限在一侧胸腔且能纳入一个放射野内，无恶性胸水或心包积液。TNM分期提供更好的解剖信息，有利于结果监测、预后判断以及更精确的淋巴结分期。推荐医师及肿瘤登记机构应用TNM分期系统，然而，VALSG分期系统仍然被广泛应用于临床试验的设计和数据的呈现过程，在于这种分期系统可以更为有效地进行治疗选择，同步放化疗主要应用于局限期疾病，而全身化疗或化免联合治疗更适用于广泛期疾病。病理学WHO主要将SCLC分为两类:纯SCLC(80%)和混合型SCLC(20%)。主要的病理诊断标准包括圆形或梭形的小肿瘤细胞，缺少胞浆，细颗粒状核染色质，缺少或不易察觉的胞核。有丝分裂率通常较高，每mm2视野内10个以上有丝分裂像且平均60个及中位80个有丝分裂像。手术标本较气管镜活检标本更易发现神经内分泌特征，小标本易挤压破碎。允许大或巨大肿瘤细胞出现，但诊断纯SCLC时，大细胞比例应10%。混合SCLC中最常见的NSCLC组织学亚型是大细胞癌或大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，发生率占所有SCLC的4-16%;其他的NSCLC亚型仅占所有SCLC的1-3%。值得注意的是，由于组织病理学的相似性，诊断混合型SCLC时，大细胞癌或大细胞神经内分泌癌(LCNEC)亚型应至少达到10%的肿瘤区域，而其他合并亚型不做要求。手术标本较小活检标本更易诊断混合型SCLC，后者挤压破坏多见，细胞含量更低。纯SCLC与混合型SCLC的临床表现、化疗反应、生存率基本相似，但混合型SCLC存在更多的外周型可手术切除肿瘤。混合型SCLC在A型和N型SCLC中不常见。在SCLC合并腺癌成分或从不吸烟的患者中，可考虑检测EGFR突变或ALK重排。接受治疗后13-45%的纯SCLC肿瘤会发生形态学变化，包括细胞体积增大或混合其他组织类型，与获得性耐药背景下诱导的线性重塑一致。
图4SCLC组织病理学表现
免疫组织化学理论上，SCLC的诊断依赖于光学显微镜的组织病理学分析，但是，在目前的临床实践中，免疫组化通常用来区分SCLC和其他诊断。常用的神经内分泌标志物有嗜铬蛋白（CgA）、突触素(Syn)、CD56(又称NCAM)；其中，CD56敏感性最高，约90%的SCLC呈阳性，但特异性最低。INSM1是一种新兴的神经内分泌标志物，在SCLC-A和SCLC-N亚型中普遍呈阳性。细胞学细胞学有一定的诊断价值，尤其是在小标本、组织挤压或坏死时。细胞涂片常表现为孤立肿瘤细胞或伴核重塑的松散聚集。如果保存完好，肿瘤细胞染色质常深染，呈细小或粗糙颗粒状，分布均匀。呈现盐和胡椒粉效应。胞核少见或不易察觉，胞浆稀少，核浆比高。鉴别诊断主要的鉴别诊断包括其他神经内分泌肺肿瘤、NSCLC（尤其是基底细胞癌）、肺外小细胞肿瘤和淋巴瘤。其他神经内分泌肺肿瘤(包括典型/非典型类癌和大细胞神经内分泌癌)常与表达相同的神经内分泌标志物及细胞角蛋白。典型与不典型类癌与SCLC的鉴别主要在于细胞形态及有丝分裂率，SCLC有丝分裂率较高，而类癌有丝分裂率较低，通常每mm2视野10个以下，此外SCLC的增殖率高，KI67指数在50%以上，常高达80-%，而肺类癌的增殖指数在30%以下。其次，类癌胞浆丰富，缺少细胞坏死或局灶坏死。SCLC与LCNEC的鉴别主要依赖于一系列形态学表现，除了肿瘤细胞大小以外（LCNEC肿瘤细胞直径在3个淋巴细胞直径大小）。LCNEC细胞胞浆丰富，呈多角型，细胞边界清晰，水泡状染色质，胞核可见。基底细胞癌属于鳞癌的一种，细胞较小，小标本或标本挤压时易误诊为SCLC。P40可用来与SCLC鉴别。NapsinA可以用来区分腺癌和SCLC，细胞角蛋白可用来鉴别神经内分泌肿瘤与非上皮性肿瘤，例如淋巴瘤。SCLC的广谱角蛋白markerAE1/AE3常呈阳性，淋巴瘤白细胞抗原常呈阳性。其他少见的鉴别诊断也有赖于免疫组化的应用及细胞形态鉴别。全面深入认识小细胞肺癌（1）预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇