异位促肾上腺皮质激素(ACTH)综合征是垂体以外的组织分泌过量具有生物活性的ACTH或其他阿片——黑素促皮质素原衍生肽，刺激肾上腺皮质增生，产生过量糖皮质激素引起的临床综合征，约占库欣综合征的15％~20％，其临床表现多样复杂，对某些不典型患者诊断有一定困难。现将近期收治的1例酷似皮肌炎的副神经节瘤致异位ACTH综合征患者报告如下，并进行临床分析。
病例资料
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患者女，43岁，主因“双下肢水肿、周身乏力、感觉异常伴皮疹1个月余”入院。
患者1个月余前无明显诱因出现双下肢水肿，右侧为著，伴周身乏力、气短，严重时行走、起床、翻身困难，并逐渐出现腹胀、面部浮肿，尿量无明显减少，无尿中泡沫增多。伴味觉减退、手足和面部麻木及刺痛、视物模糊、幻听、幻视，尿、便感觉异常，但无尿便困难，上述症状进行性加重。
患者口干、进干食需水送服、眼干、哭时有泪，无牙齿片状脱落，无腮腺肿胀。同时出现双手第2~5近端指间关节伸侧、远端指间关节伸侧、右手掌指关节伸侧及颈肩部褐色皮疹，双踝内侧成片瘀斑。患者偶有心悸，无发热、咳嗽、咳痰、胸痛、胸闷，无腹痛、腹泻、恶心、呕吐，无大便颜色变化，无牙龈出血、便血、肉眼血尿，无口腔溃疡、光过敏、脱发、双手遇冷变白变紫，无肌痛和关节肿痛，无皮肤*染、无多饮、多尿、怕冷等。就诊外院查尿蛋白阳性，血白细胞升高，血钾低、甲状腺素低，肌酸激酶U/L，诊断DM可能，予利尿剂、中药等治疗2d后周身不适加重，遂停用药物。为进一步诊治，收入我科。自发病以来，患者精神差，食欲可，睡眠欠佳，大小便如上所述，体质量减轻5kg。既往慢性乙型病毒性肝炎携带者15年，未规律诊治。否认高血压、糖尿病史。
入院查体
血压：~mmHg。患者精神差，颜面水肿，双手指远端皮肤粗糙，双手近端指间关节2~5、远端指间关节2～5、右手掌指关节2~5伸侧褐色色素沉着，部分有脱屑，双侧耳后、颈胸、肩背部多发、散在不融合、直径约1～3mm的暗褐色丘疹。双踝关节内侧、下腹部可见大片瘀斑。心、肺、腹查体未见明显异常。双下肢中度可凹性水肿，右下肢为著。双下肢肌力4级，双下肢腱反射低下，余神经系统查体未见明显异常。
辅助检查
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全血细胞分析：白细胞：19.1x/L，中性细胞百分比：94.2％，血红蛋白、血小板正常。尿葡萄糖(++++)；尿蛋白定量(24h)0.21g。
血生化：ALTU/L升高，AST90U/L升高，谷氨酰转肽酶89U/L升高，LDHU/L升高，CKU/L升高，白蛋白35.2g/L降低，葡萄糖11.76mmol/L升高，钾3.07mmo/L降低，尿钾(24h).7mmol/L。
血气分析：酸碱度(pH)7.5升高，乳酸3.2mmol/L升高，剩余碱7.3mmol/L升高。乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎e抗体、乙型肝炎核心抗体均阳性、乙型肝炎病毒DNA8.2xcopies/L。
免疫相关：免疫球蛋白(Ig)G5.2g/T降低，补体30.g/L降低；肌炎谱：抗Jo.1抗体、抗信号识别颗粒(SRP)抗体、抗Mi-2抗体、抗黑色素瘤分化相关基因(MDA)5抗体均阴性；ANA、抗ENA抗体、抗线粒体抗体、ANCA、抗dsDNA抗体、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝血因子均阴性。血、尿M蛋白阴性。
口服糖耐量试验：空腹血糖11.76mm01/L，餐后2h血糖11.66mmoI/L；糖化血红蛋白7.9％。lmg地塞米松抑制实验：(抑制前)皮质醇(8：00)¨g/L，促肾上腺皮质激素(8：00).4pg/ml；(抑制后)皮质醇(8：00)ug/l，促肾上腺皮质激素(8：00).2pg/ml。
脑脊液检查：总蛋白0.95g/L升高，常规培养均未见异常。
骨髓检查：形态：骨髓增生活跃，粒系增生活跃；流式免疫分型：髓细胞比例增高，有核红细胞比例减低，表型可疑异常；CD34+CD19+B系祖细胞比例明显减低。
胸部CT：双肺未见明显异常，前中纵隔可见一软组织密度结节影，边界清晰，大小约2.1cmx1.6cm(图1）。
肌电图：神经源性损害(双下肢运动纤维受累明显，轴索损害为主)，针极肌电图未见明显异常。
头颅磁共振：双侧筛窦炎症，颅脑内未见明显异常表现，垂体未见异常。
腹部增强CT：双侧肾上腺增粗，并左侧肾上腺体部结节样增多。双侧肾上腺增生可能性大(图2）。代谢明显增高，考虑恶性病变可能性大。双侧肾上腺增粗伴FDG代谢增高，考虑增生可能性大。
入院后完善上述检查后考虑异位ACTH综合征，行胸腔镜下前纵隔肿物+胸腺切除术，术后病理回报：符合副神经节瘤(图3)。
临床诊断与分析
①副神经节瘤，异位ACTH分泌综合征，继发性高血压，继发性糖尿病，低钾血症，代谢性碱中毒；
②慢性乙型病毒性肝炎(活动)。术后患者乏力、皮疹、水肿、精神症状逐渐消失，血压、血糖正常，血钾恢复正常，血清皮质醇及促肾上腺皮质激素恢复正常。
刘燕鹰医师(风湿免疫科)：
该患者为中年女性，出现乏力、水肿、皮疹、神经精神异常、高血压、低血钾、尿蛋白阳性、肌酶升高等多系统受累的表现，需鉴别CTD、肿瘤等。从CTD的角度，患者肌无力、肌酶升高，查体见可疑“技工手”、可疑Gottron征，需考虑DM可能，但该患者并无明确近端肌无力的表现，入院后多次查体肌力未见明显异常，肌电图为神经源性损害，与DM不符。另患者水肿、一过性蛋白尿、神经精神异常、高血压亦应考虑SLE，但患者无SLE的典型临床表现，如光过敏、面部红斑、关节炎、口腔溃疡、脱发等，且患者ANA、抗ENA抗体、抗dsDNA抗体均阴性，SLE证据不足；此外，患者水肿、尿蛋白阳性、神经精神异常、新发高血压，结合患者乙型肝炎病史，不能除外血管炎类疾病，尤其是结节性多动脉炎等，但患者尿蛋白为一过性阳性，人院后复查尿蛋白已转阴，ANCA阴性，ESR、CRP均未见明显异常，可进一步行神经肌肉活检以明确诊断，但血管炎难以解释患者皮疹、色素沉着、肌酶升高及低血钾。故应考虑有无其他系统疾病可能。
叶华医师(风湿免疫科)：
患者多系统受累，病程短、病情进展快，临床上有许多可疑CTD的表现，如肌无力、口干、皮疹、神经精神系统表现，但经过我们系统评估临床及实验室检查结果，发现免疫病证据不足。患者入院后多次查血钾明显降低，最低可达2mmol/L，结合患者新近出现的高血压、高血糖，使我们很快进入高血压、低血钾的诊断及鉴别诊断思路，最终经手术证实，患者是副神经节瘤导致的异位ACTH综合征。手术切除肿瘤效果非常理想。
贾晋松医师(血液科)：
患者多系统受累，免疫球蛋白异常，皮肤色素沉着，神经精神系统损害，新发糖尿病，应考虑血液系统浆细胞病可能，尤其POEMS综合征(多发性周围神经病、器官肿大、内分泌病、M蛋白、皮肤改变)，但患者无骨痛及肝、脾、淋巴结肿大，检测血、尿M蛋白阴性，骨穿形态及免疫分型未见异常克隆性浆细胞，故该病诊断依据不足。患者白细胞及中性粒细胞百分比显著增高，目前考虑是由于肿瘤细胞分泌大量ACTH致白细胞释放增多，术后患者白细胞逐渐恢复正常也证实了这一点。
徐燕医师(神经科)：
患者有主观感觉异常，有味觉减退、手足和面部麻木及刺痛、视物模糊、幻听、幻视，尿、便感觉异常，无尿便困难。入院查体：双下肢肌力4级，双下肢腱反射低下。肌电图提示神经源性损害。患者神经系统损害定位于双侧大脑半球和周围神经。病因上，首先要除外神经系统原发疾病，患者头颅核磁、腰椎核磁阴性，腰穿脑脊液总蛋白轻度升高，细胞数正常，糖及氯化物正常，ANA、副肿瘤综合征抗体均阴性，神经系统原发疾病证据不足。患者神经系统损害临床症状复杂，考虑有多种因素参与，包括大量ACTH的分泌，代谢异常及酸碱平衡紊乱，如：高血糖、低血钾、代谢性碱中毒均参与了神经系统的表现。
周灵丽医师(内分泌科)：
患者临床症状复杂多样，多个系统受累，根据临床表现难以诊断明确。但新发高血压、低血钾以及肾性丢钾是诊断的重要切入点。针对性地进一步完善检查排除原发性醛固酮增多症、皮质醇增多症、嗜铬细胞瘤、肾动脉狭窄、肾素瘤、Liddle综合征等。肾素.血管紧张素一醛固酮(RAAS)系统及儿茶酚胺水平基本正常，可初步排除原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、肾动脉狭窄、肾素瘤及罕见的Liddle综合征等。结合患者查体显示腹部紫纹，全身多处瘀斑，下肢浮肿等表现，高度怀疑皮质醇增多症。该患者实验室检查提示皮质醇增多且昼夜节律消失，1mg过夜地塞米松抑制试验未被抑制，证实皮质醇增多症诊断明确。促肾上腺皮质激素水平升高，提示ACTH依赖性皮质醇增多症。影像学检查垂体核磁阴性，双侧肾上腺增生，考虑患者存在异位ACTH综合征可能。胸部CT及PET—CT均发现纵隔肿物，因此考虑异位ACTH综合征可能性大。该患者进行纵隔肿物的切除，术后病理提示副神经节瘤，考虑副神经节瘤分泌ACTH所致皮质醇增多症，术后随访患者临床症状消失，血压、血糖正常，血钾恢复正常。
高松源医师(病理科)：
患者术后病理提示肿瘤细胞呈小巢状排列，细胞核圆形，较温和，胞质丰富淡染，核分裂像罕见，肿瘤细胞巢片间可见丰富血窦成分，符合副神经节瘤，大小2cmxl.8cmxl.5cm；肿瘤包膜完整，未见浸润脉管，周围胸腺组织未见肿瘤成分。
讨论
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回顾该患者整个诊疗过程，其多系统受累表现是临床诊断的切人点，也是难点，尽管类免疫病表现混淆了我们的诊断思路，但仔细分析患者临床症状均非典型免疫病临床表现，查体亦未见到典型的免疫病体征，同时辅助检查未找到明确的免疫病证据，为此，我们的诊断思路转向其他多系统受累的疾病，如肿瘤、内分泌疾病。
患者入院后突出表现为乏力，反复低血钾，新发高血压、糖尿病，很快将我们诊断思路调整为高血压、低血钾的鉴别诊断上，最终，经过反复询问病史、认真查体、多学科会诊后多系统受累原因逐渐浮出水面，即皮质醇增多症。皮质醇增多症的临床诊断思路首先是定性诊断，明确高皮质醇状态，可通过24h尿游离皮质醇、血皮质醇的实验室检查来确立；其次是定位诊断，明确导致皮质醇增多的原因，根据血清ACTH水平分为ACTH依赖性及非ACTH依赖性两大类，其中，ACTH依赖性皮质醇增多症包括：库欣病、异位ACTH综合征和晃位促肾上腺皮质激素释放激素综合征，可通过小剂量地塞米松抑制实验、大剂量地塞米松抑制试验、促肾上腺皮质激素释放激素试验、岩下静脉窦ACTH测定、B超、CT、MRI等功能试验和影像学方法的综合应用以进一步明确病因。我们经过完善上述检查，将患者诊断指向异位ACTH综合征，异位ACTH综合征病因以支气管类癌、小细胞肺癌及胸腺瘤或胸腺类癌最常见，该患者术前高度怀疑胸腺病变所致，但术后病理发现一种罕见的异位ACTH的病因，即副神经节瘤。副神经节瘤继发异位ACTH综合征目前仅有1例报道，与本例患者类似，为纵隔副神经节瘤。副神经节瘤是一类很少见的软组织神经内分泌肿瘤，起源于神经嵴细胞，大多数为良性，恶性发生率2％~23％。
一般为无痛性肿块，部分能合成、分泌和储存儿茶酚胺及嗜铬蛋白颗粒，表现为交感神经兴奋，极少数副神经节瘤能产生如ACTH等肽类神经激素，出现典型库欣综合征表现。治疗上，通过手术彻底清除副神经节瘤肿瘤组织是最有效的途径删。本例患者予以积极的原发病灶切除，术后患者临床症状消失，实验室检查恢复正常，至今随访1年，未见病情反复。
该病例提示我们，当患者出现全身多系统受累表现时，应仔细询问病史、认真查体、多学科协助诊疗，这样才能做到早期诊断，早期治疗，改善预后。
文章来源：陈达,叶华,周灵丽,等.临床病例评析——酷似皮肌炎的副神经节瘤致异位促肾上腺皮质激素综合征一例[J].中华风湿病学杂志,,23(10):-.
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