前文我们介绍了基于T细胞衍生的抗癌利剑——CAR-T，此疗法在抗血液肿瘤方面取得了惊人的效果，却也面临着CRS和神经毒性，无法实现即用的给药方式，异体移植排斥风险以及实体瘤响应不佳等挑战。
其实，不仅T细胞，多种免疫细胞，包括NK细胞、γδT细胞、NKT细胞、甚至巨噬细胞，都被基因改造以表达抗原特异性TCR或嵌合抗原受体(CAR)。其中，和T细胞同样具有杀伤肿瘤能力的自然杀伤细胞（NKcell）最吸引广大研究者的目光。
NK细胞占外周血淋巴细胞的5%至10%，是先天免疫系统的重要组成部分，并在对抗病原体和癌细胞的第一线防御中发挥着关键作用。
NK细胞(不像T细胞)在攻击目标之前不需要任何预先的抗原启动，因此可以通过多种机制快速有效地杀死目标细胞。
NK细胞可释放含穿孔素和颗粒酶的细胞毒颗粒，导致靶细胞裂解。
此外，NK细胞通过释放肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)家族分子的成员，上调其表面的死亡配体，包括FAS配体和TRAIL，这些配体可与肿瘤细胞上的死亡受体结合，从而激活caspase通路，诱导靶细胞凋亡。
CAR-T珠玉在前，CAR-T到CAR-NK的技术转移是显而易见的。
采用与CAR-T细胞类似的方式修饰NK细胞，可以改变其特异性，将杀伤能力集中在特定的抗原上，提高肿瘤抑制的效率。
CAR-NK优势无与伦比
首先，与CAR-T细胞相比，CAR-NK具有更好的安全性。未经修饰的NK细胞以及CAR-NK疗法的安全性已在几种临床中得到了证明。由于循环中CAR-NK细胞的寿命有限，对正常组织的on-target/off-tumour毒性相对较低。异体CAR-NK细胞输注的移植物抗宿主病(GVHD)的风险更低。细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性在CAR-NK免疫疗法中发生的可能性较小，部分原因是分泌的细胞因子不同：激活的NK细胞通常产生IFN-γ和GM-CSF；而CAR-T细胞主要产生IL-1a、IL-2、IL-6、TNF-α、MCP1、IL-8、IL-10等。
其次，除了以CAR依赖的方式杀死肿瘤靶细胞外，CAR-NK细胞还有可能以非CAR依赖的方式消灭癌细胞。CAR-NK细胞仍然具有对肿瘤细胞的天然细胞毒活性，并且可以通过非CAR依赖的机制被激活，如NCRs、NKG2D、共刺激受体DNAM-1(CD)和某些激活KIR(KIR2DS1、KIR2DS4和KIR2DL4)。此外，NK细胞还可以通过CD16介导的ADCC清除肿瘤细胞。因此，通过CAR依赖和非依赖两种机制，CAR-NK细胞能够更有效地根除某些不表达CAR靶向抗原的异质性肿瘤。
CAR-NK细胞产品的来源和制造
第三，同种异体反应和GVHD的风险小，CAR-NK细胞可以从多种来源产生，包括NK92细胞系、外周血单个核细胞(PBMC)、脐带血(UCB)和诱导的多能干细胞(IPSCs)。因此，CAR-NK细胞可以以“现货型“提供，消除困扰当前CAR-T细胞疗法的个性化和患者特定产品的需求。
CAR-NK临床试验进展
截止到年12月15日，已有23项CAR-NK临床研究在Clinicaltrials.gov上注册。
来源：研发客研究院
开发适应症多集中在血液系统肿瘤和实体瘤。其中有12项临床试验是靶向血液肿瘤上的分子标志物，如CD19、CD22、BCMA、CD33或CD7，用于治疗B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和急性髓细胞性白血病（AML）等；有7项临床试验的CAR-NK细胞靶向表达HER2、PSMA、mesothelin、ROBO1或MUC1等肿瘤相关抗原的转移性实体恶性肿瘤，例如前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌和非小细胞肺癌；1项临床试验针对COVID-19新冠病毒的治疗开展。
目前大部分临床试验尚未公布试验结果，仅有少部分数据公布，且研究规模很小。
FateTherapeutics公司近期公布异体iPSC衍生的CAR-NK细胞FT的首位患者临床数据，FT单药治疗表现出持久的肿瘤清除能力和延长的体内存活率，显示出iPSC衍生的NK细胞疗法成为新型癌症免疫疗法的开发前景。
此外，FT在与利妥昔单抗联用时，与单独使用利妥昔单抗相比，FT在体内显示出对CD20+淋巴瘤细胞杀伤的增强。这初步显示出，抗体药物与NK细胞治疗联合应用可以发挥协同效应，将会是CAR-NK细胞又一个开发新方向。
初步研究显示，对曲妥珠单抗治疗耐药的乳腺癌病人，当联合NK细胞使用治疗后，病人的病情得到明显改善。另外，阻断癌细胞内信号传递的靶向药物，在抑制癌细胞增殖的同时，也使癌细胞表面NK细胞活性化受体表达增强，有利于NK细胞发挥免疫监视作用。
展望
虽然CAR-NK疗法治疗癌症具有多种优势。然而，与CAR-T细胞一样，CAR-NK细胞治疗仍然面临一些不可避免的困难，如靶抗原丢失、肿瘤异质性和肿瘤微环境。虽然临床试验大多数处于早期阶段，CAR-NK细胞疗法将继续发展，不断提高安全性和有效性，前景可期。
资料来源：
1、Xie,Guozhu,etal.CAR-NKcells:Apromisingcellularimmunotherapyforcancer.EBioMedicine59():.
2、研发客研究院：NK细胞疗法在研项目梳理
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