今天给大家介绍一篇最新的铁死亡在肿瘤中的综述
文章名：Broadeninghorizons:theroleofferroptosisincancer
杂志：NATUREREVIEWSCLINICALONCOLOGY
影响因子：53.
发表时间：年1月29日
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本文的核心观点：
1铁死亡是一种受调节的细胞死亡形式，主要依赖于铁介导的氧化损伤和随后的细胞膜损伤。2铁死亡可通过两种主要途径引起：外源性或转运体依赖性途径和内源性或酶调节途径。
3铁积累、自由基生成、脂肪酸供应和脂质过氧化的增加是诱导铁死亡的关键因素。4多种氧化和抗氧化系统与自噬和膜修复机制共同作用，形成铁死亡期间的脂质过氧化过程。5在肿瘤发生中，铁死亡在肿瘤促进和抑制中具有双重作用，这取决于肿瘤微环境中损伤相关分子模式的释放和铁死亡损伤引发的免疫反应的激活。6铁死亡影响化疗、放疗和免疫治疗的疗效，因此与靶向铁死亡信号的药物联合可以改善这些治疗的结果
铁死亡的概念：铁死亡是一种由过多的脂质过氧化引起的铁依赖性的调节性细胞死亡。
铁死亡的双面性：铁死亡被证明参与到各种类型的肿瘤的发展和治疗反应中。一些实验试剂（如erastin和RSL3）、药物（如索拉非尼、柳氮磺胺吡啶、他汀类和青蒿素）、电离辐射和细胞因子（如IFNγ和TGFβ1）可诱导铁死亡，抑制肿瘤生长。然而，铁死亡可在肿瘤微环境中引发炎症相关的免疫抑制，从而有利于肿瘤生长。
正文部分
1铁死亡的分子机制
（1）铁死亡主要由铁依赖性脂质过氧化引起。胱氨酸/谷氨酸转运体以谷氨酸的1:1反转运将胱氨酸导入细胞。一旦进入细胞，胱氨酸（Cys2）可以被氧化成半胱氨酸（Cys），半胱氨酸在谷氨酸-半胱氨酸连接酶（GCL）和谷胱甘肽合成酶（GSS）的催化下被用来合成谷胱甘肽（GSH）。谷胱甘肽过氧化物酶GPX4以GSH为还原辅因子，能将脂质过氧化物还原为脂质醇。GSH–GPX4抗氧化系统在保护细胞免受铁死亡方面具有重要作用。AIFM2–CoQ10、ESCRT-III膜修复和GCH1–BH4系统也可以抑制铁死亡。
（2）一些蛋白质（包括血清转铁蛋白、转铁蛋白受体（TFRC）、溶质载体家族40成员1（SLC40A1）、铁蛋白组分（FTH1和FTL）、核受体共激活因子4（NCOA4）和prominin2）通过调节铁代谢来控制铁死亡。
（3）乙酰辅酶a羧化酶（ACAC）介导的脂肪酸合成或脂肪吞噬介导的脂肪酸释放诱导细胞内游离脂肪酸的积累，从而导致铁死亡。
（4）长链脂肪酸-辅酶A连接酶4（ACSL4）和溶血磷脂酰基转移酶5（LPCAT3）促进多不饱和脂肪酸（PUFA）与磷脂的结合，形成含有多不饱和脂肪酸的磷脂（PUFA–PLs），这些磷脂容易受到脂氧合酶（ALOX）介导的自由基引发的氧化。
2铁代谢在铁死亡中的作用
铁死亡受铁的吸收、输出、储存和利用等关键因素的调控。
载铁血清转铁蛋白-转铁蛋白受体（TFRC）复合物通过内质体内化，通过自然SLC11A2将铁（Fe2+）释放到细胞质中。乳转铁蛋白和血红素通过细胞膜的不同摄取途径提供额外的铁源。铁蛋白是一种含FTH1和FTL的铁储存蛋白复合物，可防止Fe2+被活性氧（ROS）氧化。相比之下，NCOA4介导的铁蛋白吞噬是一种选择性自噬，促进铁蛋白降解，导致Fe2+释放，这是通过脂质过氧化诱导铁死亡所必需的。
Fe2+主要通过SLC40A1在细胞膜上输出，也可以通过外泌体以铁蛋白的形式输出。铁死亡是由铁调节蛋白ACO1和IREB2在翻译水平上调节的。此外，线粒体蛋白半胱氨酸脱硫酶（NFS1）和铁硫簇组装（ISCU）通过增加铁硫簇（Fe-S）的生物合成来抑制铁死亡。相反，在低铁硫条件下，IRPs可翻译调节铁代谢相关蛋白（如TFRC、SLC11A2、SLC40A1、FTH1和FTL），增加铁水平，从而诱发铁死亡。
3自噬在铁死亡中的作用
自噬是细胞内稳态和脂质代谢所必需的高度保守的分解代谢过程，并导致自噬膜结构（如自噬体）的形成。失调的自噬在肿瘤的形成和发展中具有复杂的作用，是抗肿瘤治疗的重要靶点。铁死亡最初被描述为一种自噬非依赖性细胞死亡过程；然而，自噬依赖性铁死亡可发生在癌细胞中。
自噬相关蛋白ATG3、ATG5、ATG7和ATG13的敲除导致铁死亡的抑制。此外，溶酶体，自噬的末端降解室，通过激活组织蛋白酶B或氧化损伤在铁死亡中也很重要。选择性自噬的过度激活可以促进铁的积累和脂质过氧化，从而促进铁死亡。
这些结果有以下解释：
（1）对这种关联最为公认的解释是核受体共激活物4（NCOA4）介导的铁蛋白吞噬（即铁蛋白的自噬降解）通过增加细胞内铁（Fe2+）水平促进铁死亡；
（2）噬脂作用（即脂滴的自噬降解）增加了可用于随后的脂质过氧化的游离脂肪酸水平
（3）通过自噬调节HIF1α，促进铁蛋白沉积
（4）伴侣蛋白介导的自噬参与GPX4在铁死亡中的降解
4EMT在铁死亡中的作用
在上皮细胞中，细胞与细胞接触部分通过钙粘附素1介导的抑制YAP1转录活性来抑制铁死亡。相比之下，间充质状态下的细胞由于失去细胞间的接触以及参与上皮-间充质转化（EMT）的因子（如ZEB1、SNAI1和TWIST1）的激活而容易发生铁死亡。
5铁死亡在肿瘤免疫中的作用
（a）CD8+T细胞释放的IFNγ通过激活JAK1–STAT1信号诱导肿瘤细胞铁死亡，JAK1–STAT1信号转录调控SLC7A11和SLC3A2的表达。
（b）许多细胞类型（如巨噬细胞）释放的TGFβ1通过激活SMAD蛋白介导的信号传导促进肿瘤细胞铁死亡。
（c）嗜铁性癌细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs），如HMGB1、KRAS-G12D和8-OHG，影响肿瘤微环境中固有免疫细胞（如巨噬细胞）的功能。特别是KRAS-G12D与巨噬细胞表面的AGER结合，引起M2巨噬细胞极化，从而限制抗肿瘤免疫。KRAS-G12D从外泌体释放主要依赖于细胞内自噬体和多泡体。此外，从嗜铁性癌细胞释放8-OHG激活巨噬细胞中STING介导的DNA传感器通路的刺激因子，从而形成支持形成炎性肿瘤微环境。
（d）淋巴组织中的肿瘤细胞，如转移性黑色素瘤细胞，具有较低的脂质过氧化水平，从而限制了铁死亡，并具有比血液中更高的转移潜能。
6铁死亡在放疗中的作用
放疗可通过多种机制引起癌细胞铁死亡。
①放疗激活ATM抑制SLC7A11的表达。
②放疗激活ACSL4表达，从而促进多不饱和脂肪酸（PUFA）插入磷脂中，形成含多不饱和脂肪酸的磷脂（PUFA–PLs），用于随后的脂氧合酶介导的氧化。
③放射肿瘤细胞产生的微粒（RT-MPs），主要通过铁死亡引起旁观者效应。④激活cGAS信号以诱导自噬依赖性铁死亡。
参考文献：ChenX,KangR,KroemerG,TangD.Broadeninghorizons:theroleofferroptosisincancer.NatRevClinOncol.Jan29.doi:10./s---0.Epubaheadofprint.PMID:.
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