Tumormicroenvironment:anevilnexuspromotingaggressiveheadandnecksquamouscellcarcinomaandavenuefortargetedtherapy（肿瘤微环境：促进侵袭性头颈鳞状细胞癌的恶性连接及靶向治疗途径）
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是一种侵袭性很强的疾病，晚期肿瘤预后较差。最近的临床、基因组和细胞研究揭示了HNSCC的高度异质性和免疫抑制性。尽管在多模式治疗干预方面取得了重大进展，但未能治愈和复发是常见的，也是造成大多数死亡的原因。肿瘤微环境（tumormicrovironment，TME）在HNSCC的发生发展中起着重要的作用，促进肿瘤的侵袭性和抗药性的发展，从而影响预后。对TME因子的全面了解，以及高度复杂的肿瘤-间质相互作用，可以为HNSCC的治疗提供新的干预措施。有趣的是，HPV+ve和HPV-ve（人乳头瘤病毒）HNSCC肿瘤之间不同的分子和免疫景观为个体化、靶向化免疫治疗（CIT）方案的发展提供了新的机会。这篇综述强调了目前对HPV+ve和HPV-veHNSCCTME与各种肿瘤-间质串扰调节过程之间复杂性的理解，包括上皮-间质转化（EMT）、失巢凋亡抗性、血管生成、免疫监测、转移生态位、治疗抗性，发展为侵袭性肿瘤表型。此外，我们还总结了CIT策略的最新进展和基本原理及其在HPV+ve和HPV-veHNSCC中的临床应用。
图1头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）TME是一个复杂的生态系统。HNSCCTME是一个复杂的生态系统，由非肿瘤细胞包围的肿瘤细胞组成，包括肿瘤相关成纤维细胞（CAF）、内皮细胞（EC）、脂肪细胞、神经内分泌细胞、血液和淋巴血管细胞、肌肉细胞、浸润性免疫细胞（T细胞、B细胞、自然杀伤细胞（NK细胞），中性粒细胞、树突状细胞（DC）、朗格汉斯细胞（LCs）、巨噬细胞和髓源性抑制细胞（MDSCs）。此外，基质成分，包括细胞外基质（ECM）蛋白（胶原蛋白、纤维连接蛋白、弹性蛋白、层粘连蛋白和纤丝蛋白）、中间代谢物、营养素、激素、生长因子等是HNSCCTME的关键成分。肿瘤与基质成分之间复杂的相互作用调节细胞生长、上皮-间充质转化（EMT）、侵袭和转移、抗失巢凋亡、血管生成、转移生态位、免疫监视和治疗抵抗，使HNSCC肿瘤具有很强的侵袭性
图2HPV+ve和HPV-veHNSCC肿瘤的TME。HPV+ve（左）和HPV-ve（右）HNSCCTME具有不同的细胞组成和不同的肿瘤-间质串扰。HPV+ve肿瘤显示CD3+、CD4+、CD8+细胞、CD56-dim-NK细胞、APCs、MDSCs、DCs浸润增加，Tregs浸润减少；然而，HPV-ve肿瘤则相反。HPV-ve肿瘤增加了M1巨噬细胞和朗格汉斯细胞的浸润。与HPV-ve肿瘤相比，HPV+ve肿瘤增加了多种细胞因子、趋化因子和生长因子的分泌，包括IL-10、CCL2、IL-6、TGF-β、TNF-α和EGF，它们为肿瘤细胞提供生长优势并诱导免疫抑制。HPV+ve细胞分泌TGF-β和CCL2的增加促进巨噬细胞分化为促瘤原性M2，从而刺激Tregs。Tregs通过PD-L1-PD-1相互作用诱导LT-CD8+耗竭和细胞凋亡。M2分泌IL-6和IL-10，刺激MDSCs，TGF-β和EGF诱导癌细胞上皮-间充质转化（EMT）。虽然HPV+ve肿瘤的核心部位的氧磷和肿瘤周围（蓝色区域）的有氧糖酵解增强，但HPV-ve肿瘤的情况正好相反，并且已知有更多的乳酸沉积抑制免疫细胞。
图3血栓形成与抗失巢凋亡。肿瘤细胞离开原发肿瘤并侵入血液循环后，激活包裹它们的血小板，保护它们免受剪切应力和免疫攻击。血小板通过分泌VEGF、PDGF或TGF-β促进NKG2D受体的下调，诱导NK细胞无能。血小板通过P-选择素及其配体将肿瘤细胞阻滞在血管壁，从而促进血管外渗和远处转移。
图4针对头颈部鳞状细胞癌TME的免疫治疗方法。通过分泌性免疫调节剂或免疫检查点使ctl失活可以促进癌细胞的免疫逃逸。
总结
头颈鳞状细胞癌治疗的主要目标是抑制生长和防止转移。然而，以往的临床前研究大多基于异常遗传和表观遗传突变，改变肿瘤细胞的基因表达，在临床试验中失败。潜在的原因是对头颈部鳞状细胞癌的肿瘤生物学和TME在治疗耐药进展和发展中的重要性的认识有限。最近的临床、基因组和细胞研究表明，头颈部鳞状细胞癌TME具有高度异质性和免疫抑制。尽管目前的临床试验包括CT或RT联合免疫检查点阻阻剂正在进行中，低ORR保证了更好地了解免疫系统在头颈部鳞状细胞癌中的作用。许多最近的研究表明，TME在肿瘤进展或治疗干预时的动态性质。应利用高通量分析全面研究HNSCCTME中肿瘤进展和转移过程中不同细胞类型的表型、功能特征及其动态交叉表达的时空、深度特征。
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