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敏君
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伴随着人类工业文明的不断发展，肥胖已成为世界范围内不断蔓延的代谢性疾病，也是许多其他疾病如II型糖尿病、心血管疾病和癌症的主要发病诱因。摄入能量长期多于消耗能量会诱发脂肪过度积累，是导致肥胖的主要原因，而近来有研究发现，免疫系统调节神经内分泌通路，不仅能够控制食物的摄入，而且可以控制能量的消耗。
早期研究认为脂肪组织的功能仅涉及储存脂质以维持机体能量平衡,兼具一定的保护和缓冲作用，近年来越来越多的研究发现脂肪组织是调节机体稳态的关键内分泌和免疫器官。白色脂肪组织(WAT)中的巨噬细胞正常状态下能够通过促进脂肪细胞利用葡萄糖而调节代谢稳态，并且能够影响交感神经张力，控制脂质储存和释放，增加能量消耗。肥胖发生时，众多细胞因子能够激活WAT中的巨噬细胞，使得糖、脂和能量代谢失调，诱发胰岛素抵抗和脂肪组织炎症的发生。尽管巨噬细胞在肥胖发生过程中的功能研究较多，然而巨噬细胞是如何与脂肪细胞相互作用以保持系统代谢平衡的，则不甚清晰。
年，Spees等利用体外培养细胞发现线粒体功能缺陷细胞能够摄取上清中纯化的线粒体，缺陷细胞中线粒体呼吸功能因而得以恢复正常，并促进了细胞的增殖。后续研究发现，人类和小鼠细胞能够释放含有功能性线粒体的细胞外囊泡(EVs)，受体细胞则通过与EV的融合获得线粒体；体内实验证明这种游离的EV相关的线粒体能通过血液流动而被循环利用。近几年研究发现，细胞间线粒体转移与一系列疾病的进展密切相关，包括缺血性中风、炎性疼痛、肿瘤发生，以及移植排斥反应。因此，探究脂肪组织中是否存在细胞间线粒体转移，及其在系统代谢稳态过程中所发挥的功能，是目前亟待阐释的重要科学问题。
近日，美国圣路易斯华盛顿大学医学院StevenL.Teitelbaum教授团队在CellMetabolism在线发表题为“IntercellularMitochondriaTransfertoMacrophagesRegulatesWhiteAdiposeTissueHomeostasisandIsImpairedinObesity”的研究论文，发现了脂肪组织特异性巨噬细胞能够通过硫酸肝素HS依赖性机制从邻近脂肪细胞中获得线粒体，且这一过程在肥胖条件下受到抑制。巨噬细胞对线粒体摄取的缺陷会降低能量消耗，加剧饮食诱导的小鼠肥胖表型，本研究揭示了脂肪组织不同细胞类型间的线粒体转移是系统代谢稳态的重要调控因素。
为研究体内状态下细胞间的线粒体转移，作者通过异体骨髓移植将CD45.1野生型小鼠的骨髓移植至线粒体靶向序列上标记有表达荧光蛋白Dendra2(mtD2)的CD45.2线粒体reporter小鼠，并以未进行骨髓移植的WTCD45.2小鼠作为对照。移植12周后，利用FACS从附睾的WAT(eWAT)、腹股沟的WAT(iWAT)和棕色脂肪组织(BAT)中分离出基质血管组分(SVF)，检测后发现表达荧光的mtD2+细胞主要为巨噬细胞，并且在eWAT和iWAT中mtD2+巨噬细胞比例明显高于BAT，表明在WAT以及小部分BAT中，巨噬细胞能够从供体细胞中获取线粒体。随后，利用活细胞示踪探针(CytoTrackerOrange,CMTMR)对巨噬细胞进行标记，作者进一步确认了WAT中的巨噬细胞能够从其它类型细胞中捕获线粒体。
WAT中存在大量的脂肪细胞，为进一步探究脂肪细胞中的线粒体转移，作者构建了脂肪细胞特异性线粒体reporter小鼠(MitoFat)，并证明脂肪细胞中的线粒体能够转移至巨噬细胞。此外，作者还在eWAT中鉴定到含有脂肪细胞线粒体的巨噬细胞，这类细胞在基因转录方面与不含脂肪细胞线粒体的巨噬细胞之间存在巨大差异，其中缺氧诱导因子HIF-1α/组织因子TF通路相关基因发生富集，而与电子传输和胶原合成相关的基因则去富集化，这类细胞代表了一类独特的巨噬细胞亚群。
为进一步明确脂肪组织中线粒体转移的调节机制，作者通过全基因组CRISPR-Cas9敲除筛选的方法对影响线粒体转移的基因进行了筛选，并发现了23个候选基因，其中13个基因均与硫酸乙酰肝素(HS)生物合成过程相关。用CRISPR分别敲除这些基因或酶解去除HSs后，与对照细胞相比线粒体转移明显受到抑制，表明细胞中的HSs对于细胞间线粒体的转移必不可少。
而后，为探究肥胖状态下脂肪细胞线粒体到巨噬细胞的转移模式，作者用正常和高脂饮食(HFD)分别饲喂MitoFat小鼠，结果表明与正常饮食的小鼠相比，HFD诱导肥胖后，WAT中的脂肪细胞线粒体向巨噬细胞的转移显著减少，eWAT巨噬细胞表面HSs表达明显降低，并且促炎性细胞因子IFN-γ和LPS的激活抑制了巨噬细胞对线粒体的摄取，该结果表明脂肪组织中的促炎性细胞因子能够影响线粒体在脂肪细胞和巨噬细胞之间转移。
为探究线粒体的细胞间转移在调节系统代谢过程中的作用，作者利用Lyz2-Cre系统条件性地敲除了骨髓细胞中的HSs合成基因Ext1，并构建了Ext1△Lyz2小鼠，并发现敲除型小鼠eWAT中巨噬细胞表面的HSs明显减少，线粒体摄取量减少，体重、eWAT质量以及全身脂肪量显著更高，且伴有糖和胰岛素耐受性的降低。因此，骨髓细胞中Ext1的敲除能够抑制线粒体的转移并减少能量的消耗，进而促进了脂肪的堆积。
综上，作者在本研究中探究了脂肪组织中线粒体从脂肪细胞转移到巨噬细胞的过程及调控机制，发现了一类转录模式异常的巨噬细胞亚群。并通过全基因组CRISPR-Cas9敲除筛选鉴定到细胞间线粒体转移依赖于巨噬细胞表面的硫酸肝素HS。高脂饮食介导的肥胖小鼠脂肪组织中的巨噬细胞中HS水平降低，且线粒体从脂肪细胞到巨噬细胞的转移受到抑制。此外，诱导骨髓细胞HS合成缺陷能够降低WAT巨噬细胞的HS水平，进而抑制了线粒体的摄取，促进了脂肪堆积，减少了系统的能量消耗。该研究揭示了线粒体从脂肪细胞到巨噬细胞的转移是一种全新的免疫与代谢的互作调节机制，该机制保障了机体的代谢平衡。
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