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抗-TNF药物治疗炎症性肠病的疗效依赖巨噬细胞相关IL-10信号
文献来源:Gut.Jun;69(6):-
特别声明:本文属于医学专业文章，仅供医疗专业人员学术交流。不适合作为非专业人士疾病教育或科普用途。既往的观点与实践：抗-肿瘤坏死因子（TNF）对炎症性肠病（IBD）具有确切的疗效，但有多达30％的IBD患者原发无效，目前尚不清楚是什么原因。
这种治疗效果的不确定性，部分原因是抗-TNF药物治疗IBD的作用机制尚未完全阐明。
在IBD患者中，抗-TNF药物的作用机理不仅仅归因于单纯的中和炎症因子TNF，因为某些中和TNF的药物（例如Etanercept）可以治疗类风湿性关节炎，但未显示出对IBD的疗效。
最近有研究表明，M抑素（OncostatinM,OSM）水平偏高，与抗-TNF药物治疗IBD无应答相关。
白介素(IL)-10是一种细胞因子，在IBD的发病机制中扮演重要角色，目前已经积累了令人信服的证据。
全基因组关联研究（GWAS）发现，IL-10参与多个IBD相关机制信号通路，当IL-10或其受体基因突变后，小鼠和人类都会自发形成IBD样的炎症疾病。
之前的研究已经确定，IL-10在IBD发病机制中的作用，取决于巨噬细胞中的IL-10信号传导。
IL-10可以维持肠道固有层巨噬细胞的调节性CD+表型，这对于维持正常的肠道免疫耐受性至关重要。
之前的研究发现，IL-10基因突变小鼠对抗-TNF治疗具有抵抗力，但不知道具体的原因，猜测IL-10突变小鼠表现出一种独立的炎症机制，与TNF信号无关。
另一方面，目前的证据线索提示，抗-TNF药物的作用机制可能需要通过IL-10信号传导。
之前的研究已经发现，TNF单克隆抗体（mAb）可以与TNFFcγ受体（FcγRs）相互作用，并且在IBD临床前模型中发现这种相互作用对于抗-TNF药物的疗效是必需的。
在小鼠结肠炎模型中，FcγR未激活的小鼠会完全失去对抗-TNF药物的应答。相反，使用次岩藻糖基化抗-TNF抗体可以增加结合Fc的亲和力，也显示出更好的疗效。
此外，体内和体外试验均证实，抗-TNF药物以Fc依赖性方式使人单核细胞向CD+调节性巨噬细胞的方向分化。在小鼠和人体试验中均观察到，随着抗-TNF药物治疗应答，肠道组织中同时会出现这种CD+调节性巨噬细胞。
目前尚不清楚这些CD+调节性巨噬细胞参与抗-TNF治疗的确切作用机制。
存在的问题：
相当比例IBD患者表现出抗-TNF药物不应答或者失应答，药物浓度和抗药抗体只能部分解释上述现象，需要探索抗-TNF应答或不应答的免疫机制。
之前的研究显示，IBD中抗-TNF治疗的效果取决于Fcγ受体信号传导。而Fcγ受体（FcγR）信号传导可诱导巨噬细胞产生IL-10。
目前尚不清楚，IL-10在抗-TNF治疗IBD应答和诱导巨噬细胞复极化中的作用。
这项研究有什么新发现：
这是一项基础科学研究，使用人类外周血单核细胞和小鼠骨髓衍生的巨噬细胞，来研究IL-10的作用和CD+调节性巨噬细胞的分化。
为了分析抗-TNF药物的疗效是否取决于体内的IL-10相关分子信号，以及哪种细胞类型主要参与这一过程，研究者使用了多种T细胞模型与遗传小鼠模型。
研究结果显示，抗-TNF药物以FcγR依赖的方式促进了巨噬细胞产生更多的IL-10，这导致巨噬细胞在体外分化调节性CD+表型。
在IBDCD4+CD45RbhighT细胞模型中，IL-10信号阻断剂可以抑制CD+调节性巨噬细胞的分化过程，同时可以降低抗-TNF药物的疗效。
使用细胞类型特异性IL-10受体突变小鼠，发现巨噬细胞中的IL-10信号转导对于诱导CD+调节性巨噬细胞分化和抗-TNF治疗应答至关重要。这一过程巨噬细胞中是通过巨噬细胞而非T细胞的信号传导通路完成的。
分析克罗恩病(CD)的患者的肠道活检组织，发现抗-TNF治疗应答的患者中观察到IL-10诱导CD+调节性巨噬细胞分化增加，而抗-TNF治疗不应答的患者正好相反。
因此，这项研究显示抗-TNF药物治疗肠道炎症的疗效，主要取决于巨噬细胞中的IL-10信号转导的过程。
启示和影响：
抗-TNF药物为什么对于部分IBD患者无效，其背后的原因和机制知之甚少。
这项研究显示，抗-TNF单克隆抗体对IBD的治疗应答需要IL-10信号相关的巨噬细胞参与，而IL-10信号在该过程中是必须的。
利用结肠炎小鼠模型，巨噬细胞IL-10信号被特异性破坏之后，抗-TNF的治疗应答完全消失，而特异性破坏T细胞中IL-10信号的并不影响抗-TNF药物的治疗应答。
之前的研究证实，IL-10是维持黏膜免疫耐受的关键因素。缺乏IL-10的小鼠会发展成慢性炎症性肠病。
在人类中，全基因组关联研究（GWAS）也发现IL10基因座的突变与IBD风险相关，IL10或IL10R中具有纯合突变的患者会出现严重的早发IBD。
无论是小鼠试验还是IBD患者，都观察到IL-10相关信号突变会导致抗-TNF治疗不应答。这类患者的炎症过程可能是由于免疫系统的发育异常引起，与抗-TNF的作用机制无关。
所以，抗-TNF药物可能具有独立于中和肿瘤坏死因子的其他治疗作用方式。IL-10相关信号传导可能是其中的作用机制之一。
对上述假说最直接的证据是，使用IL-10Rα抗体阻断IL-10信号通路后，观察到抗-TNF治疗对结肠炎T细胞转移模型的疗效显著下降。
这强烈提示，IL-10相关信号通路正常，是抗-TNF治疗应答所必需的。
TNF是一种三聚体的细胞因子，因此可形成TNF-抗TNF免疫复合物。拥有完整抗体结构的抗-TNF药物可以与FcγR有效地结合，但抗-TNF融合蛋白或抗体片段药物（如依那西普或赛妥珠单抗）不能结合。
此类“TNF-抗TNF免疫复合物“的形成，可能是单克隆抗体类抗-TNF药物治疗IBD黏膜愈合率较非抗体类抗-TNF药物相对更高的原因。
这项研究的数据表明，黏膜巨噬细胞不能响应IL-10信号通路，可能是IBD患者对抗-TNF药物原发性无应答的潜在分子基础。
近期一项最新的研究结果表明，与健康对照相比，确实观察到部分CD患者的单核细胞对IL-10的响应程度降低。
另一项CD患者的小型研究观察到，免疫细胞对IL-10信号的响应会影响TNF相关，这一过程可能是抗-TNF治疗非常有用的预测标志，未来值得在更大的患者队列中验证。
需要说明的是，这项研究主要使用的是T细胞驱动的炎症小鼠模型，因此IL-10影响抗-TNF药物应答的机制可能目前仅能证实与CD患者有关。
但可以合理地外推，如果研究急性重症结肠炎患者的IL-10巨噬细胞响应信号，可能会发现类似的抗-TNF应答特征，有助于帮助医生做出急性重症UC患者挽救治疗或手术的临床决策，这也是进一步研究的方向。
这项研究发现，IL-10信号是抗-TNF治疗诱导的人类和小鼠中调节性巨噬细胞分化所必需的。
尤其是在结肠炎的小鼠模型中，抗-TNF治疗应答完全依赖于黏膜巨噬细胞的IL-10信号传导。
IL-10依赖性CD+调节性巨噬细胞，是抗-TNF药物治疗IBD疗效的关键环节。那些对IL-10信号响应降低的IBD患者，可能在接受抗-TNF治疗后应答较差。
上述发现为未来IBD生物制剂精准治疗提供了思路。
未来可以检测和识别上述IL-10信号异常的IBD患者，使用其它非抗-TNF药物机制的药物可能是更好的选择。
（本文仅供个人学习）
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