作者：医院
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免疫疗法治疗肿瘤性疾病，相较放化疗而言，具有更好的抗癌效果及更小的副作用，例如现在如火如荼的免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体，不仅在实体肿瘤中占据了不可替代的位置，在淋巴瘤中也发挥了它的优势，使得许多复发难治淋巴瘤患者受益，它的地位至今还是不可撼动，但是，并不是所有的患者都能从中获益，部分患者可能还会出现获得性耐药，因此亟需新的免疫检查点抑制剂克服上述问题。
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤中最常见的类型之一，虽然一线R-CHOP方案让大多数患者获得缓解和无病生存，但是约30-40%的患者会经历复发难治，尽管PD-1/PD-L1抗体的使用让部分复发难治患者受益，但却有部分患者在使用PD-1/PD-L1抗体时出现获得性耐药，而使病情加重。
最近张会来教授团队发现CD73/A2aR免疫抑制轴是DLBCL中新的额外免疫逃逸机制轴，该研究发表在InternationalJournalofCancer上，该研究发现在DLBCL患者中，CD73在肿瘤细胞存在表达，A2aR在肿瘤浸润淋巴细胞中存在表达，且肿瘤细胞上的CD73表达和肿瘤浸润淋巴细胞上的A2aR表达可能降低DLBCL患者生存率。阻断CD73/A2aR轴与其他免疫检查点抗体联用，可能是未来复发难治DLBCL的有效治疗选择。
CD73/A2aR轴是怎样发挥抗肿瘤效应的呢？
CD73是NT5E基因编码的胞外-5′-核苷酸酶，蛋白分子量70KD，由葡糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定在细胞表面形成同源二聚体，但同时也可被切割并游离于循环系统。CD73在肿瘤微环境的癌细胞、DC细胞、Treg（调节型T细胞）、NK细胞、MDSC（髓系起源的抑制细胞）、TAM（肿瘤相关巨噬细胞）等多种细胞表面均有表达。CD73的表达受到低氧诱导因子-1（HIF-1）、TGF-β、EGFR、AKT、β-catenin等分子的调控，尤以行使转录因子功能的HIF-1最为关键。
低氧是肿瘤微环境的一个重要特征，低氧诱导HIF-1上调，进而导致CD73在肿瘤微环境广泛表达。CD73上游的CD39可以催化ATP产生腺苷单磷酸（AMP），所产生的AMP被CD73转化为腺苷，而腺苷会结合下游的腺苷受体（A2AR）。有研究显示，A2AR通过激活蛋白激酶A（PKA）和Csk激酶，抑制LCK、MAPK、PKC等一系列与免疫激活相关的信号通路，从而发挥免疫抑制作用。A2AR可以通过抑制T细胞反应来保护肿瘤细胞免于免疫清除，A2AR的表达与HIF-1α、CD73、CD8和Foxp3显著相关。
而放化疗杀伤肿瘤细胞所造成的低氧或ATP富集会促进CD39-CD73-腺苷信号的级联反应，有利于各种促癌类细胞的增殖和功能。另外，PD-1/PD-L1抗体、放化疗等治疗方案可能引起肿瘤微环境CD73表达升高，继而通过腺苷信号抑制免疫反应，导致获得性耐药。因此，靶向CD73的治疗策略有潜力作为单药或联合疗法应用于临床。张会来教授团队的研究发现，在DLBCL中，具有CD73表达的肿瘤细胞和低CD8+免疫细胞浸润的DLBCL患者生存率最差，在DLBCL患者中，靶向CD73/A2aR轴联合其他免疫治疗可能使临床获益。
免疫检查点是指免疫系统中存在的一些抑制性信号通路，在正常情况下，为了阻止活化的T细胞破坏正常的人体细胞，免疫系统通过激活免疫检查点控制T细胞的活化进程，防止T细胞错误攻击正常的细胞，而肿瘤细胞狡猾的模拟此机制逃脱免疫系统的绞杀，免疫检查点抑制剂的使用阻断肿瘤细胞的此机制，从而释放免疫系统大*攻杀肿瘤细胞，而现在临床上应用较多的免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体当仁不让，但是它的使用并不使所有的淋巴瘤及其他肿瘤患者获益，并且部分患者还可能因此加重病情，新的免疫检查点抑制剂联合应用可能给更多复发难治的肿瘤患者带来希望，克服获得性耐药可能。
除PD-1/PD-L1、CTLA4、CD73/A2aR以外的其他免疫检查点
1CD47-SIRPα轴CD47是广泛存在于正常细胞膜表面的一种免疫调节相关的糖蛋白，它会发出“不要吃我”信号，作用于巨噬细胞上的抑制性受体信号调节蛋白(SIRPα)，免于被巨噬细胞吞噬，而大多实体肿瘤及血液系统恶性肿瘤会模仿此机制过度表达CD47，通过CD47-SIRPα轴保护肿瘤细胞，逃脱免疫系统的追杀，CD47过表达可能暗示着一个不良的预后因素。目前，一些临床试验结果发现靶向CD47的抗体联合CD20单抗，能有效治疗淋巴瘤，是一种比较有潜力的治疗策略。
2CD24/Siglecl-10轴CD24是一种高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇锚定表面蛋白（GP-1），表达于前体B细胞、嗜中性粒细胞、神经元细胞和某些上皮细胞，在许多实体瘤中皆可表达，与多种肿瘤的生长、粘附、侵袭和转移有关，CD24过表达暗示着疾病的预后不良。CD24与免疫细胞上唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglecl-10）结合相互作用，通过CD24/Siglecl-10轴，参与多种信号通路的调控，帮助肿瘤细胞逃脱免疫系统的监视。目前研究发现CD24主要在许多实体瘤中被广泛检测，例如乳腺癌、生殖系统癌、消化系统癌、神经系统癌等，但该分子在调节肿瘤免疫反应中的作用尚未被证实，CD24信号似乎是以与CD47信号互补的方式发挥作用。
除此之外，目前还发现了其他免疫检查点，包括T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（TIGIT）、OX40、淋巴细胞活化基因-3（LAG-3）、T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（TIM-3）也渐渐开始崭露头角，未来可能会发现更多的免疫检查点，更多患者会因此而受益，我们拭目可待。
参考文献：
1.WangXianhuo，ZhangTingting，SongZhengetal.TumorCD73/A2aRadenosineimmunosuppressiveaxisandtumor-infiltratinglymphocytesindiffuselargeB-celllymphoma:correlationswithclinicopathologicalcharacteristicsandclinicalout