过继性细胞治疗使癌症的临床治疗方法发生了革命性的变化。迄今为止最突出的例子是嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗，它由表达CARs的工程T细胞组成。CART细胞疗法正处于临床革命的风口浪尖上，导致90％以上患有某些血源性癌症的患者完全康复。然而，CAR-T细胞治疗的成功通常取决于以下几个方面：
（i）肿瘤特异性抗原的先验知识和存在；
（ii）非实体瘤（即液体癌）；
（iii）准备和扩大细胞群的数周时间。
相比之下，巨噬细胞能够更直接地杀死肿瘤特异性抗原多余或未知的肿瘤细胞，使它们有可能在T细胞治疗失败的情况下取得成功。但是，癌性肿瘤有个令人讨厌的恶作剧就是：它们分泌的物质会将到达的巨噬细胞从其杀死肿瘤的状态“转变”为促进肿瘤的状态，从而抑制人体的免疫反应，推动血管生长来供应肿瘤，并帮助肿瘤转移。从体内提取巨噬细胞，迫使它们进入杀死肿瘤状态，并重新引入它们与癌症作斗争的努力都失败了，因为肿瘤无情地将它们切换回了肿瘤形成前的状态。
有鉴于此，美国哈佛大学教授、美国工程院、医学院双院院士SamirMitragotri等人为这个问题创造了一种新型解决方案：为巨噬细胞背着一个可以分泌细胞因子的“背包”颗粒，使得巨噬细胞在到达肿瘤部位后，可以保持杀死肿瘤的状态长达5天，并已经发现在具有侵袭性乳腺癌的小鼠中可以减缓肿瘤生长和减少转移，相关成果于发表在4月29日发表在ScienceAdvances上。
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巨噬细胞是贪婪的细胞，它们结合并吃掉它们认为对身体有害的任何东西。Mitragotri实验室的先前工作表明，令人惊讶的是，圆盘状的小颗粒可以在巨噬细胞上搭便车几天，而不会触发它们的“吃我”反应，并且可以提供一个机会来影响巨噬细胞的行为。
如何制备？
在这项研究中，研究小组使用微接触印刷技术构建了由两层生物相容性聚合物聚乳酸-乙醇酸（PLGA）制成的背包，然后将亲水性（方便加入细胞因子）的聚乙烯醇（PVA）和细胞因子干扰素（IFNγ）夹在中间。选择干扰素-γ（IFN-γ）的原因是它具有刺激促炎性巨噬细胞的能力以及强大的抗肿瘤活性。
为了完成背包，最后添加了一层细胞粘附层，帮助它们粘附在巨噬细胞上。细胞粘附层是通过逐层（LBL）组装制成的。它包括两组用醛（HA-Ald）和聚（烯丙胺）盐酸盐（PAH）改性的透明质酸的交替层。
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制备与结合实验
结果如何?
研究人员将背包与巨噬细胞孵育1.5小时后，发现带有细胞粘附层的背包与BALB/c小鼠的骨髓衍生巨噬细胞（BMDM）的结合率为86.9％，而没有细胞粘附层的背包仅与63.4％BMDMs结合。这些背包至少在巨噬细胞上面停留了5天，且没有被吞噬并分泌IFNγ至少60小时。
然后，研究人员测试了巨噬细胞的各种标记物，表明它们处于对抗肿瘤的促炎（M1）状态或抗炎（M2）状态。携携带IFNγ背包的巨噬细胞表达3种M1相关性状的强度远大于游离IFNγ背包或巨噬细胞，而M2相关性状的表达变化不明显。它们增加的M1特征表达也比任何一个对照组持续更长的时间，这表明IFNγ背包可以诱导持久转变为M1状态。
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巨噬细胞携带IFN-γ背包的表型评估
下面再来看看活体实验如何：
研究人员将携带背包的巨噬细胞注入侵袭性转移性乳腺癌小鼠的肿瘤中，然后在7天后对其进行评估。令人高兴的是，携带IFNγ背包的巨噬细胞表达了至少48小时的M1指标，其表达水平明显高于空白背包或游离IFNγ的注射细胞。还发现，与对照小鼠相比，用IFNγ背包疗法治疗的小鼠的转移性结节明显少，肿瘤更小，并且寿命更长。
继续深挖：
当研究小组在接受IFNγ背包疗法后深入研究肿瘤内部的情况时，他们发现了一个令人惊讶的结果：背包携带的巨噬细胞不仅停留在M1状态，而且还帮助了肿瘤内的其他巨噬细胞（肿瘤相关巨噬细胞，或者TAMs）从抗炎的M2状态恢复到M1状态，有效地激活它们来对抗那些劫持它们的肿瘤。此外，用比其他研究中使用的最大总剂量低倍的IFNγ剂量即可达到此结果，并且小鼠未显示出任何治疗毒性迹象。
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IFN-γ背包促进实体瘤的促炎表型
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抗肿瘤疗效
反过来思考
即然背包疗法能使巨噬细胞变成M1，那可不可以换成另一种细胞因子变成M2，用来对抗一些炎症反应呢？答案是可行的，据悉，该团队的背包疗法正在探索用于相反的工作：在患有类风湿关节炎、克罗恩病和狼疮等过度炎症相关疾病的患者中，将巨噬细胞转变为抗炎状态。且他们正在继续探索该技术的不同应用，包括将不同的试剂装载到背包中，并测试它们结合和控制其他类型细胞的能力。
小结：
综上所述，这项工作为调节过继转移的巨噬细胞的表型提供了一种策略，可用于解决广泛的炎症性疾病，包括癌症、自身免疫性疾病和传染病。当这里描述的背包与巨噬细胞表面结合时，可以设想其他的设计与具有更高趋化敏感性的其他循环细胞结合。同样，可以考虑多种免疫调节有效载荷，包括那些促进对基于背包的疫苗的适应性免疫反应或促进抗炎表型的功能，以帮助组织再生或修复自身免疫性疾病。
参考文献：
ShieldsCW,etal.Cellularbackpacksformacrophageimmunotherapy.ScienceAdvances.;6(18):eaaz.
DOI:10./sciadv.aaz