责编
酶美
乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤之一。其中，骨骼系统最易发生远端转移，引起骨痛，骨折等严重不良事件，并成为患者的主要死因之一。肿瘤微环境对于肿瘤细胞定植、转移灶生长、恶化和治疗拮抗具有决定性作用，并成为免疫治疗的主要靶点[1]。其中，转移相关巨噬细胞对于转移灶的生长至关重要，将这些细胞作为靶点也在动物模型中取得了一些成效。然而，研究也指出，不同癌症不同器官中的转移相关巨噬细胞具有不同的表型和作用机制[2,3]，这种异质性为设计靶向巨噬细胞的免疫治疗方案带来了严峻挑战。在骨髓中，研究发现了不同类型的巨噬细胞亚群，这些亚群来源不同，并发挥着不同的作用。例如，单核细胞来源的破骨细胞参与骨骼的吸收与重塑，胚胎来源的骨定居巨细胞对维持造血系统具有重要作用。然而，我们对于巨噬细胞在乳腺癌骨转移中的作用、表型及相关分子机制知之甚少。
年8月11日，爱丁堡大学医学院钱斌治组在JournalofExperimentalMedicine上发表了题为的研究论文“Monocyte-derivedmacrophagespromotebreastcancerbonemetastasisoutgrowth”的研究论文。该研究首次发现了一个促骨转移生长的巨噬细胞亚群，并明确了其来源，表型及相关作用机制。
首先，研究人员在乳腺癌骨转移患者和小鼠骨转移模型样本中均发现了大量巨噬细胞浸润。在乳腺癌小鼠的转移模型中，使用氯膦酸二钠脂质体（liposome-clodronate，双磷酸盐类）或CSF1R抑制剂去除小鼠体内的所有巨噬细胞可显著抑制骨转移灶的生长。双磷酸盐药物是目前临床治疗骨转移的一线药物，一般研究认为，其抑制作用是去除破骨细胞引起的[4]。然而，该研究发现特异性删除破骨细胞的抑制效果不及广泛清除巨噬细胞，此外，特异性删除骨中的定居巨噬细胞不影响转移灶的生长。这些结果表明，骨髓中存在其他促进肿瘤生长的巨噬细胞亚群，并将其命名为骨转移相关巨噬细胞（Bonemetastasis-associatedmacrophages，BoMAMs）。随后，研究人员确定了这些巨噬细胞的来源。通过对巨噬细胞前体进行追踪，研究人员发现转移灶中浸润的巨噬细胞来源于CCR2+炎性单核细胞（Inflammatorymonocytes）。对于CCR2的删除和抑制，或对其配体CCL2的抑制均可通过抑制单核细胞募集而有效遏止小鼠骨转移的生长，延长其生存时间。同时，研究人员使用微阵列芯片比较了骨转移巨噬细胞和正常骨中对应的巨噬细胞，并从中挑选了一些骨转移巨噬细胞高表达的表面分子。经流式细胞术和全骨染色确认，研究人员发现在患者标本和小鼠模型中，骨转移灶中的巨噬细胞均高表达CD和IL4R。此外，多因素回归分析也证明，在乳腺癌骨转移患者中CD与CCR2，IL-4R的表达量正相关。进一步地，研究人员发现，敲除IL4R的单核细胞和巨噬细胞无法促进肿瘤细胞生长。这些结果表明，IL4R不仅是骨转移相关巨噬细胞的分子标记，也是其促肿瘤作用的重要调控分子。综上所述，这项研究工作揭示了骨转移相关巨噬细胞在乳腺癌骨转移中的重要作用，并明确了其促肿瘤作用依赖于CCL2-CCR2和IL4R信号。同时，该研究也发现骨转移患者中存在相同表型的巨噬细胞亚群。这一研究不仅有助于加深对转移相关巨噬细胞与乳腺癌细胞间的动态网络的理解，也为临床上治疗乳腺癌骨转移提供了潜在靶点。据悉，爱丁堡大学医学院生殖健康中心的钱斌治教授和JeffreyPollard教授为该研究的共同通讯作者。钱斌治组博士研究生马若愚为论文的第一作者。Pollard团队的张辉和钱斌治团队的李雪峰，CigdemSelli，张承斌，林晞晨，王战作为共同作者对该研究做出了重要贡献。医院肿瘤内科的胡海燕主任、浙江大医院的叶昭明主任和复旦大学的应天雷教授对本研究提供了大量帮助。钱斌治团队长期专注于肿瘤转移和肿瘤微环境的研究，侧重于转移性肿瘤细胞与宿主细胞之间的相互作用。欢迎有志肿瘤和肿瘤免疫研究的学生和科研人员申请硕士、博士或访问学者。有意者请将个人简历通过电子邮件发送至binzhi.qianed.ac.uk。原文链接：