《癌症早筛KOL》访谈栏目由早筛网、基因谷、医世象联合出品，全网发布。
癌症早筛KOL系列专访
NO.7
桐树基因创始人CEO严令华
中国非公立医疗机构协会病理专业委员会副秘书长，中国基因检测联盟副理事长，江苏省“龙城英才”、“双创人才”。16年的肿瘤分子诊断从业经验，拥有临床、科研、研发经验。在全国顶级肺部肿医院工作7年，做为Sub-PI代表中国研究团队，在CSMO大会报告TURST与SaiL临床研究数据。01
医院做过7年肿瘤医生，临床从业经历对您做企业有哪些重要影响？严令华：这是一个非常好的问题，做临床医生出身和做技术出身是有巨大区别的。临床医生最大的特点是每天都会遇到肿瘤患者，对肿瘤患者和临床医生真实需求的把握精准度更高。因此，在开发产品的过程当中，更多是从终端需求出发而不是从技术层面出发，通过技术来满足临床的需求。对临床出身的创业者来说可能早期技术开发会有一定难度，但是一旦产品开发出来，临床需求其实是客观存在的。对于技术出身的人，可能技术开发上难度较小，但是对临床需求的把握可能就没有那么准确。另外，在中国对临床医生的要求很高，不仅要做临床诊疗工作，还要开展科研工作，负担是非常繁杂的，所以非常辛苦。我一直说，吃过临床医生的苦，创业的苦其实都不算什么。总的来说，做过临床医生来创业，在某些方面，是具有先天优势的。在创业界，我为临床医生代言。02
您认为肿瘤精准诊断行业目前处于什么阶段？未来有哪些发展趋势？严令华：桐树基因能够通过短短2-3年时间快速崛起，是基于我们在临床、研发和药厂方面的强大资源和技术积累。桐树基因对市场的判断可能跟别人有些不一样，我们认为肿瘤精准诊断行业还处于市场培育的早期，可能离市场饱和还有很远的距离。这里有几个评判的角度：首先是肿瘤样本数，其中又分为肿瘤组织样本和血液（ctDNA）样本。我们先看肿瘤组织样本，目前全中国的肿瘤组织样本数大概在-万例/年，我们做过调研，目前，做过基因检测的样本大概最多只有-万例/年。所以，仅肿瘤组织样本就至少还有4倍以上潜力，更何况还有血液样本市场，简单测算，肿瘤血液样本量原则上是肿瘤组织样本量的3-4倍。两者相加，即便保守估计，我认为肿瘤精准诊断这条业务线至少还有10倍以上的增长空间。第二，从另外一个角度——大型制药企业未来的药物研发管线来看。年我去美国参加ASCO大会，在那里，每家药企都会把自己的药物研发Pipeline展示出来。当时化疗药物还是主流治疗手段的时代，但是，你可以很明显的看到大型制药企业的产品研发线已经没有或者很少有化疗药物了，基本上都是需要进行基因检测的靶向药。虽然药物上市可能需要3-4年，欧美上市以后到中国上市可能还需要1-2年的时间窗，可以预见未来肿瘤内科治疗的主流就是基于基因检测指导的靶向治疗。03
您在创业初期做的“靶向药会成为肿瘤治疗的主流”这个判断，现在回过头来看您觉得准确吗？靶向药在替代化学药方面的进度是怎么样的？严令华：比我原来设想的更快，国家现在已经把20-30种靶向药纳入医保报销范围。不仅进入中国，而且进入了医保。因为医保有药物经济学的考虑，那么进入医保的靶向药都是需要做基因检测的，需要根据基因检测报告来指导用药。在没有医保报销前，靶向药的花费是每个月可能要4-6万元，总体花费可能要10-20万元。纳入医保以后，患者每个月只需要支付0-元，这会大大普及靶向药的使用，随之而来的检测市场增量也是可与预见的。04
您认为目前基因检测在临床推广的过程中遇到的最大挑战是什么？严令华：最近这三年时间，通过行业里各家基因检测公司一起不懈地努力，我们一起大大推动了基因检测在临床中的应用。基因检测公司本质上是通过揭示肿瘤基因组学特征，帮助肿瘤患者选择最精准的治疗，能让肿瘤患者在恰当的时间点挑选到最经济有效的药物。我一直说，基因检测实际上是提高患者的药物经济学效益，无论基因检测是阴性还是阳性，都给患者指了一条明路。如果是阳性，可以用到合适的药物，如果是阴性则可以避免无效试错。这是基因检测给患者带来的获益，也是我们基因检测行业从业者值得骄傲的事情。基于这样的观点，我觉得目前需要解决的最大障碍，是临床医生和肿瘤患者的接受基因检测的观念还需要继续普及。这在北上广深可能不是问题，但是医院，或者二三线城市甚至是四五线城市，基因检测的观念还没有完全被普及。因为我自己是医生背景，经常会遇到一些朋友问我这个那个肿瘤患者怎么样的问题，我一般第一句就会问他们基因检测做过没有？然后，你医院的医生可能这方面意识还需要提高，基因检测没有做过或者即便做了做的也不是很全面，患者有支付能力的情况下其实应该是需要要做一个全面的基因检测。05
有人说基因测序仪才是核心科技，做基因测序服务门槛低谁都可以做，您怎么看？桐树基因在哪些方面构建了自己的核心竞争力？严令华：我觉得这个观点对也不对，这个观点前半句是对的，后半句我觉得是有问题的。基因测序仪的确是核心科技，但不能说服务就没有核心科技。这就好比电脑和电脑软件，基因测序仪是卖电脑，电脑组装和生产是由核心技术，但是电脑软件也有好坏之分，这个软件速度快不快，应用流畅不流畅这背后也是由技术来支撑的。桐树基因既有提供测序服务，也有开发IVD产品。在核心竞争力的构筑方面有三个方向。第一个是往技术前端去突破。我们现在本质上都是通过化学反应来进行基因检测的，我们通常认为PCR反应循环次数多了以后一定造成假阳性，但是大家有没有想过一个问题---其实人的一个细胞里面，每分每秒都在进行非常复杂的生物学和化学反应，相互之间几乎从来不出错。这就说明我们现在的技术在底层的化学和物理上我们还有很多进步的空间的。第二个方向是在后端。我们研发的很多服务，到了临床到底能给患者带来什么样的获益是需要临床数据来证实的。这是我们所说的“clinicaldata-driven”。为什么大药企的产品能够受到大家的认可，就是因为他们通过大量的I\II\III期临床数据来证明他们的药物是有效的，这很重要。哪家公司能够持续不断的产生临床数据，就是一个很大的壁垒，因为医生是要看证据的。一个技术再好，如果没有在临床上去做验证，我觉得都是不靠谱的。就是通过大量的临床数据构建的壁垒来进行差异化。第三是质控体系。我觉得质控这点，部分公司都已经做的很好了，如果在肿瘤基因检测行业还做不到每年2万例以上的基因检测公司，未来，是很难再做起来了。像桐树基因每年可能接收5万例样本，我们的质控体系是通过这5万例样本training出来的，相当于这套检测流程我们每年要走5万遍。我们能够保证我们的每一份样本跑出来的数据和最终结果99.9%以上都是合格的。相当于你去海底捞享受的服务和你去街边档享受的服务的差距，我们的服务是经过大量样本training的标准化的服务，这点就是壁垒。06
桐树基因非常重视IVD产品的研发与报证，为什么？严令华：我们在年11月创立的时候就定位桐树基因是一家聚焦于肿瘤体外诊断（IVD）产品的研发型企业，直到今天我们坚定地沿着这条路在向前走。当然在这个过程当中我们也做LDT服务，这也是为了满足不同层次肿瘤患者的需求。而且我认为对于一家优秀基因检测企业而言，服务体系和研发体系是相互依存相互促进的关系。基因检测行业，未来合规化肯定是市场的主流。所以，如果现在还没有布局IVD产品的研发，产品的pipeline不够符合市场需求的肿瘤基因检测企业，可能接下去的路会比较艰难。07
在肿瘤全病程管理（预防、早筛、精准诊断和复发监测）的链条中，肿瘤精准诊断和复发监测目前产品和市场相对成熟，企业也比较多。早筛虽然最近也比较热，但是公司可能相对来说较少。请问桐树基因在早筛方面有什么样的布局？严令华：首先，经过3-4年的市场自然流动，目前做肿瘤精准诊断和复发监测的企业其实已经不多了，可能三年前比较多，能够获得融资的至少30家。但是掐指一算，现在还能奋力往前走的，在市场上还比较活跃的大概就在7-8家左右。中国这么大的肿瘤基因检测市场（-亿每年），7-8家企业真的不算多，这是我想表达的第一个观点。第二点，肿瘤早筛领域还有部分科学问题没有被解决。其中最主要的是溯源问题，就是无论你用什么技术检测到了肿瘤，到底如何来判断肿瘤在哪个部位？因为，早筛和早诊是不一样的概念，早诊是基本上我已经知道哪里有病灶了，只是用无创的方法来确认是不是癌症。比如在肺部发现一个5-6mm的结节，但是患者又不想做手术，穿刺又穿不到，需要判断良恶性。这种已经有明确组织定位的情况，就是早诊---早期诊断。早筛是什么概念呢？早筛是我假定你是正常人，然后在比如1万个正常人中挑出一个人癌症患者，但是病灶在哪里是不清楚的，影像学也没有发现，这是早筛。所以对于做早筛的企业来说，溯源就是非常重要的问题。在早筛方面，桐树基因跟其他企业布局的不同之处在于我们首先考虑的是解决早筛的溯源问题，在解决了这个问题之后我们再往早筛的方向走，这样我觉得只有把这个科学问题探索地更扎实才会有后发先至的机会。08
请问桐树基因的早筛产品采用的是什么技术路线？目前研发进展如何？严令华：早筛产品有很多不同的技术路线，包括ctDNA、甲基化、蛋白组、TCR和STR，都有可能实现溯源。但是我觉得真正能够实现溯源的，可能是一管血检测多个指标。桐树基因做的是多癌种的早筛产品，目前已经完成算法模型的构建和早期数据的积累，预计到明年年初会公布产品相关的一些数据。09
您认为癌症早筛是痛点还是痒点？有人说是万亿市场，您认为是伪需求还是真需求？严令华：测算早筛的市场容量有各种方法论，但是，个人认为肿瘤早筛的市场不可能大于抗肿瘤药物的市场，这是从药物经济学的角度来判断。一年抗肿瘤药的市场具体我不知道有多大（编者注：中商产业研究院预测年中国抗肿瘤药将超亿元），但是早筛市场不可能大于这个市场吧？按照药物经济学的角度，早筛市场规模可能是抗肿瘤药市场的1/3或者1/4。我觉得通过这种方式来测算早筛的市场规模上限是个比较合理的方式，而不应该拿人群的数据去乘以一个比例最后测算出一个数据来。至于是伪需求还是真需求---我无法判断，但应该不是一个强需求，早筛做或不做，普通人其实可能会觉得无所谓。虽然大部分人都会很害怕得癌症，但是很少有人每天主动会去