关于癌症转移这个“历史级”难题，一直困扰着科学家并激励着他们不断探索。
然而，在大多数癌症的死者当中，却还是只有不到10%的人死于原位癌，更多的那90%最终还是死于癌转移。
可见，癌转移有多可怕！
那些发生癌转移的患者，通常会疑惑自己为何会是“最倒霉”的那个人，而关于这个问题，科学家们也很难给出明确答案。
一个普遍的解释是，随着癌症的发展，新的基因变异不断出现，这才让癌细胞具备了转移能力，可遗憾的是，科学家也并未找到这个关键基因。
近日，一项基因层面的新发现似乎揭开了这个一直困扰着人们的疑惑。《Nature》的这项研究成果首次证实，遗传来自父母的先天性基因型（非后天突变获得）APOE，可以影响恶性肿瘤的进展和预后，甚至可以作为预测黑色素瘤患者预后和对免疫治疗反应的标志物。
关于癌症转移的幕后真凶，正在越来越清晰的被人们所认识，并从中探寻解决之道。
△人类APOE基因的常见种系变体调节黑色素瘤的进展和存活
01
APOE：除了阿尔茨海默症，它还与免疫有关
大约二十几年前，一种被称为ApoE4的遗传变异基因被确定为阿尔茨海默氏病的主要危险因素，因为ApoE4基因的存在，使人患神经退行性疾病的机会增加多达12倍。
而如今，洛克菲勒大学SohailF.Tavazoie团队，又有了让人意外的发现，ApoE4基因可能还会抑制黑色素瘤的转移，大幅延长患者的生存时间。
△ApoE4基因在阿尔茨海默氏病中的作用
其实早在年之前，Tavazoie团队在研究癌症转移的驱动力时，就发现载脂蛋白E（AOPE）似乎能抑制黑色素瘤的转移，不过令他们困惑的是，AOPE不仅会在黑色素瘤发展期表达，也同样会在肿瘤外的正常细胞表达，这样就无法证明AOPE的真正作用。
而当他们想到AOPE实际上有3种变体的时候，就豁然开朗了。
Tavazoie推测，不同的AOPE蛋白可能对肿瘤的进展有不同的调控作用。
APOE可分为三种亚型，APOE2、APOE3和APOE4，其中APOE4与阿尔茨海默病的关系最为密切，而APOE2可以降低携带者患阿尔茨海默病的风险，APOE3就是普通型。这三种亚型与受体的结合和激活均存在差异。
鉴于APOE与免疫之间的关系，以及各不相同的亚型，Tavazoie团队决定一探APOE不同亚型对癌症进展的影响。
02
癌症转移的发生与遗传基因APOE有关
为了验证猜想，Tavazoie和他的同事找到了APOE基因分别被人三种APOE基因取代的小鼠，探索了不同APOE基因型对原发性黑色素发展的影响。
他们发现，与APOE2小鼠相比，APOE4小鼠的肿瘤体积明显更小，APOE3小鼠肿瘤的体积居中。黑色素瘤转移实验，也得到一样的结论：APOE4小鼠的转移比APOE2更少。
这两个小实验初步证实：小鼠自身的不同APOE基因型对黑色素瘤的进展确实有不同的影响。
△APOE基因型对原发瘤的影响
03
进一步发现，APOE4基因可增强抗肿瘤能力
那又是通过什么方式影响了黑色素瘤的进展呢？
这就要从免疫机理上来探索了，APOE可以在多种不同的条件下调节免疫反应，具体到肿瘤中，那就是通过调节免疫细胞群来增强抗肿瘤免疫力。
经过流式细胞仪的分析发现，与APOE2小鼠相比，APOE4小鼠的肿瘤对CD45+白细胞的招募能力增强；而具有免疫抑制能力的Ly6G+粒细胞骨髓源性抑制细胞（G-MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞的比例在APOE4小鼠体内较低。
此外，一些具有抗肿瘤的免疫细胞，如自然杀伤细胞（NK）和CD8+T细胞等在APOE4小鼠体内不仅增多，而且细胞活性也增强了。
△图a-f：APOE4小鼠的免疫能力全方面超越APOE2小鼠
Tavazoie团队近乎完美地在小鼠体内证实，APOE4可以增强小鼠的抗肿瘤能力，抑制小鼠肿瘤的进展。也就是说，APOE可以调节肿瘤免疫微环境，诱发更强的抗肿瘤免疫反应。
04
现实世界也如此，APOE不同亚型与癌症预后有关！
这个结论如果从小鼠身上跨越到人体呢？会不会也有同样的结论？
Tavazoie和他的同事首先分析了TCGA数据库里携带不同APOE亚型（主要为APOE2、APOE44）的黑色素瘤患者比例，以及在正常人群中的比例，结果没有差异，这就说明了APOE2和APOE4本身并不促癌。
同时，他们还惊奇的发现，APOE的不同亚型竟然真的与黑色素瘤患者的预后有关！
他们的分析数据显示：携带APOE2的患者中位生存期是2.4年，APOE3纯合体患者的中位生存期是5.2年，携带APOE4的患者中位生存期是10.1年。
这实在是太让人吃惊了！在另一项独立的研究中也验证了这个发现。
△APOE亚型与患者的预后
既然APOE对黑色素瘤患者预后有影响，那么，对改写黑色素瘤治疗史的免疫治疗是不是也有什么影响呢？
Tavazoie团队在进一步的研究中又有惊喜发现，无论是小鼠试验，还是现存免疫治疗数据分析，均发现APOE4携带者的生存时间最长，APOE2携带者的生存时间最短。APOE亚型确实有预测患者对免疫治疗反应的实力。
△APOE亚型对免疫治疗效果的影响
Tavazoie团队的研究证实了先天性遗传变异会影响恶性肿瘤的进展和患者的预后问题，如果前瞻性研究能再现APOE不同亚型对免疫治疗预后的预测，那么APOE基因完全可以作为黑色素瘤患者复发转移和死亡风险的预测标志物。
随着生物科学更为深入的探索，越来越多颠覆人们想象的事情在被一一挖掘出来，而这也意味着我们对癌症也有了越来越透彻的了解，希望科学的探索能够给我们带来更多惊喜，攻克癌症才更有希望。
参考文献：
BenjaminN.Ostendorf,JanaBilanovic,et.al.CommongermlinevariantsofthehumanAPOEgenemodulatemelanomaprogressionandsurvival.nature.Published:25May
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