肿瘤免疫生物治疗：
生物标记物、治疗抵抗、菌群影响、多组学分析
供稿人：吴成伟整理编辑：谢许茵
摘要：
肿瘤免疫治疗是肿瘤的主要治疗手段，但由于其复杂多变的响应率，迫切需要发展精准的个体化治疗。本篇主要讲述肿瘤免疫机制与非侵入性生物标记物，治疗抵制，宿主菌群和多组学分析的相关研究进展。同时，对肿瘤免疫治疗未来的研究方向和研究方法进行探讨。
前言：
我们对于免疫检查点抑制剂（ICI）的靶标程序性死亡受体1及其配体（PD-1/PD-L1）在肿瘤和免疫细胞中的作用的理解在不断发展1-2。在肿瘤微环境中，PD-1/PD-L1阻断剂成功的抗肿瘤免疫反应需要T细胞经抗原刺激、激活和克隆增殖3-4。肿瘤效应CD8T细胞的产生要求通过抗原呈递细胞（如：树突状细胞）成功的处理和呈递肿瘤相关的多肽抗原。T细胞受体识别MHCI/II展示的抗原多肽为T细胞激活提供第一个信号，随后通过抗原呈递细胞上的B75和T细胞CD28协同刺激受体的参与，全部的T细胞获得激活。肿瘤特异性CD8T细胞随后分化成效应T细胞，经克隆繁殖，迁徙到肿瘤微环境，最后通过释放细胞裂解效应分子（如：颗粒酶A/B和穿孔素），杀死HLA上表达肿瘤相关抗原的肿瘤细胞3。为了长期的免疫记忆（疾病控制），效应T细胞的一个子集必须在CD4+辅助T细胞和树突状细胞的指导下分化成效应记忆T细胞6，维持抗原再激发的终身响应7-8。
肿瘤免疫循环
Chenetal.提出癌症免疫循环：七个循环过程组成抗癌免疫9。抗原通过癌细胞死亡进行释放（步骤1），抗原呈递细胞呈递抗原给T细胞（步骤2）。之后，T细胞针对肿瘤特异抗原开始活化（步骤3）。活化的效应T细胞迁移（步骤4）和浸润（步骤5）。效应T细胞识别目标细胞（步骤6）并杀死肿瘤细胞（步骤7）。死亡的肿瘤细胞反过来促进步骤1。Blanketal.提出了癌症免疫图，一个新的观点去评估和具体化肿瘤患者复杂的免疫状态10。在最近的一个研究中，Karasakietal.研发了一个改进的肿瘤免疫图，基于肿瘤癌症免疫循环有八个免疫状态（IGS）。IGS1：T细胞在肿瘤中富集，IGS2：肿瘤抗原性，IGS3：触发和激活T细胞，IGS4：迁移浸润到癌床，IGS5：识别抗原，IGS6：缺乏抑制细胞（如：Treg和MDSC），IGS7：缺乏检查点分子和IGS8：缺乏抑制分子（如：精氨酸酶、TGF-β和IL-10）11。从20个非小细胞肺癌（NSCLC）患者全外显子和RNA测序的结果中，研究者发现3种免疫图形模式：T细胞丰富、T细胞缺乏和中等。然而，这些表型和抗PD-1/PD-L1治疗的临床结果之间的关系依旧是未知的。
ICI直接影响步骤3和步骤7，也就是说，T细胞活化和杀死肿瘤细胞的能力。尽管有抗PD-1/PD-L1治疗，但是肿瘤细胞可通过介导肿瘤免疫循环中其他步骤的中断获得免疫耐受。比如：抗炎因子IL-4、IL-10和IL-13抑制步骤2。抗生素处理后肠道菌群增强了促炎因子的产生，有中断步骤2的潜力12。通过促进Treg分化和血管生成，血管生成因子影响步骤3和步骤5。因此，为了证明肿瘤免疫循环的进行，多样品分析是必要的，不仅仅是肿瘤组织的免疫组化，同时也需要分析血液细胞因子、趋化因子、外周血单个核细胞和肠道菌群。
肿瘤免疫治疗的非侵入性生物标记物
(A.Mitsuhashietal,ClinicalandTranslationalOncology,)
分析肿瘤患者的血液和粪便已经吸引了尝试去发现非侵入性生物标记物的