尽管免疫检查点抑制剂显著延长了晚期NSCLC的总生存，但既往的临床研究数据表明患者的总体有效率不高，二线单药治疗的ORR不到20%，一线单药治疗下即使在PD-L1高表达的人群中ORR也不到50%。因此筛选并扩大获益的患者成为免疫治疗2.0时代的主要目标，有疗效预测价值的免疫相关生物标志物（Immune-biomarker）的探索和应用至关重要，对于预测不能潜在获益的患者也可及时避免免疫相关不良反应发生的风险。本文以目前比较热点的PD-L1和TMB为主简要综述免疫相关生物标志物指导下肺癌的免疫治疗。
文/胡毅医院肿瘤内科
免疫逃逸是肿瘤细胞十大生物学特征之一，以此为基础有多种免疫治疗的手段正在研发，近些年PD-1/PD-L1单抗、CTLA-4单抗等免疫检查点抑制剂治疗在多瘤种都取得了长足进展，给患者带来持久的免疫应答和显著的生存获益。肺癌因其较强的免疫原性和庞大的患者群体，其免疫治疗进展独领风骚，以经治的晚期晚期非小细胞肺癌（NSCLC）为例，PD-1抑制剂Nivolumab治疗下患者的5年生存率可达16%，远远高于传统的化疗。
PD-L1（程序性死亡受体配体-1）
PD-L1在正常情况下主要表达于活化的免疫细胞、非血液细胞如微血管内皮细胞以及非炎性环境的实质细胞。在多种肿瘤细胞中也会有PD-L1呈连续性表达，主要利用PD-L1与T细胞表面的PD-1结合产生一种抑制性的信号帮助肿瘤发生免疫逃逸。但是在不同的肿瘤或组织学类型中，PD-L1的表达不尽相同。
NCSLC中PD-L1是目前唯一进入临床实践的immunebiomarker，NCCN指南推荐NSCLC一线治疗前进行PD-L1检测，与驱动基因检测同时进行，结合PD-L1进行治疗选择。但是美国FDA在批准这些免疫检查点抑制剂时，对PD-L1的诊断等级要求不一样，Nivolumab和Atezolizumab二线使用时无需检测PD-L1表达状态；Pembrolizumab一线单药要求PD-L1≥50%，二线使用需PD-L1≥1%。
这一推荐的证据来源于数个二线治疗NSCLC的全球多中心、III期、RCT临床研究，针对鳞状NSCLC的CheckMate研究提示Nivolumab的临床获益不依赖于PD-L1的表达状态，而以非鳞NSCLC为研究人群的CheckMate则提示，随着PD-L1表达的升高，患者总体获益逐渐增强，但是在PD-L1阴性表达的人群中也看到了DOR的获益，Atezolizumab二线对比多西他赛的OAK研究同样也证实了这部分人群的生存获益。CheckMate是首个以中国晚期NSCLC人群为主的III期研究，同样用Nivolumab对比多西他赛，也提示不管PD-L1是否表达，患者都可获益于免疫治疗。
PD-L1对于晚期NSCLC一线免疫治疗选择的指导更为复杂，KEYNOTE-研究在PD-L1≥50%的人群Pembrolizumab单药较含铂化疗显示出显著的OS、PFS、ORR的获益，因此被推荐为PD-L1强阳性表达患者的一线标准治疗。在今年ASCO发表的KEYNOTE-研究仍然基于PD-L1的筛选来试图扩大Pembrolizumab单药的治疗人群，但发现整体人群的OS获益仍然主要由PD-L1≥50%的患者亚组驱动，且对于PD-L1≥1%的总体人群Pembrolizumab单药未显示PFS与ORR的获益。这一结果让我们再次想到此前未达到主要临床研究终点的CheckMate，在PD-L1≥5%的人群中Nivolumab对比化疗未显示出PFS和OS的获益。
对于一线的免疫联合化疗的选择，整体可见患者应答与PD-L1表达成正相关，但是与OS的获益的相关性同样存在不一致性。除了PD-L1表达与疗效的不完全一致，关于PD-L1本身表达的检测也面临众多挑战，例如：生物学异质性、检测手段和平台、以及组织来源等。这都是临床实践及病理检测需要思考和不断探讨的问题。
TMB（肿瘤突变负荷）
肿瘤很大程度上是基因性疾病，是突变不断累积的结果。TMB是肿瘤基因组去除胚系突变后的体细胞突变数量，是随着时间不断累积的获得性突变。理论上讲肿瘤TMB越高，产生的新抗原越多，肿瘤免疫原性越高，T细胞反应和抗肿瘤反应越强。TMB与免疫治疗疗效的相关性已经积累了较多数据，首次提示高TMB与免疫治疗临床获益相关的是在年，CTLA-4抑制剂治疗黑色素瘤的结果，此后TMB与免疫检治疗疗效的回顾性探索越来越多，涉及不同的免疫检查点抑制剂，不同的瘤种，以及不同的治疗时机等。
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