肿瘤免疫疗法是一类通过激活患者自身的免疫系统来治疗癌症的方法，是继手术、放疗、化疗之后，抗肿瘤治疗的第四大领域。
肿瘤免疫疗法发展迅速，第一代为缺乏靶向性的淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞）、细胞因子激活的杀伤细胞（CIK细胞）治疗；第二代为通过同时输入树突状细胞（DC细胞）赋予CIK细胞一定靶向性的DC-CIK治疗；第三代为利用基因编辑给T细胞加入能识别肿瘤细胞并激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体（CAR）。
随着免疫治疗精准性的提高，第四代免疫检查点抑制剂和肿瘤疫苗技术应运而生，美国食品药品监督管理局（FDA）批准免疫检查点抑制剂可应用于各适应证的时间轴详见图1。
图1免疫检查点抑制剂获批各适应证的时间轴
注：Melanoma.黑色素瘤；NSCLC.非小细胞型肺癌；HNC.头颈癌；HL.霍奇金淋巴瘤；RCC.肾细胞癌；Urothelial.膀胱尿路上皮癌；MSI-h.微卫星高度不稳定性癌症；GEJ.食管胃交界部癌；CC.晚期宫颈癌；PMBL.难治性原发性纵隔型大B细胞淋巴瘤；HCC.肝细胞癌；CSCC.皮肤鳞状细胞癌；MCC.默克尔细胞癌；SCLC.小细胞肺癌；Bladder.膀胱癌；ESCC.食管鳞状细胞癌
年，美国FDA批准首个免疫检查点抑制剂用于治疗晚期黑色素瘤；年，美国德克萨斯大学免疫学家詹姆斯·艾利森和日本京都大学教授本庶佑因免疫检查点抑制剂的相关研究而获得诺贝尔医学奖。至此，免疫检查点抑制剂的相关研究也到达了一个新的高度。
目前，较为热门的免疫检查点抑制剂有CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体、TIM-3抗体、LAG-3抗体等。
1.CTLA-4抑制剂，代表药物“伊匹单抗Ipilimumab”
CTLA-4，亦被称为CD，是T细胞的受体之一。T细胞被活化的必要条件之一是抗原呈递细胞上的B7复合体与T细胞上的CD28受体结合；CTLA-4相较CD28对B7复合物具有更高的亲和力，能竞争性阻止CD28与B7结合，从而抑制T细胞活化。基于此，针对CTLA-4的抑制剂在临床上的应用已经使部分癌症患者产生了持久的肿瘤消退反应。
2.PD-1/PD-L1抑制剂，代表药物“帕博利珠单抗Pembrolizumab”、“信迪利单抗Sintilimab”、“阿特珠单抗Atezolizumab”
程序性死亡受体1(programmedcelldeathprotein1,PD-1)是一种重要的免疫抑制分子,其通过与细胞程序性死亡-配体1(programmedcelldeath1ligand1,PD-L1)结合启动T细胞程序性死亡使肿瘤细胞获得免疫逃逸。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1结合,重新激活患者自身的免疫细胞来杀伤肿瘤,进而治疗多种癌症。
3.TIM-3抑制剂，暂无获批上市药物。
与PD-1、CTLA-4相似，TIM-3作为抑制性免疫检查点，一旦与肿瘤细胞上相应配体结合就会使T细胞死亡，下调机体免疫反应。在由其配体galectin-9激活后，TIM-3会抑制效应T细胞的活性，并引起外周耐受。TIM-3在T细胞在肿瘤中的损耗中起着关键作用。在独立实验中，当抗TIM-3抗体与抗PD-1药物联用时可抑制抗PD-1治疗耐药性的产生。
4.LAG-3抑制剂，暂无获批上市药物。
LAG-3是一种表达于活化T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞样树突状细胞上的免疫检查点分子。FGL1是LAG-3的配体，在癌症模型小鼠中，阻断FGL1或LAG-3均可增强T细胞活性并减缓肿瘤生长。相关研究显示，在多种癌症中，肿瘤浸润淋巴细胞常表达LAG-3从而抑制免疫应答、促进癌细胞扩散；而阻断LAG-3则可以解除上述抑制作用，恢复细胞毒性T细胞（CytotoxicTcell，Tc）活性，减少调节性T细胞数量，提高免疫应答的敏感度。
5.双特异性抗体，暂无获批上市药物。
双特异性抗体可进行双通路的双靶点阻断，进而有效发挥协同作用对抗单一抗体耐药性；也可分别结合同一通路中T细胞表面分子和癌细胞表面抗原，引导T细胞直接杀伤肿瘤细胞。
近年来，随着肿瘤免疫研究的迅猛发展，免疫检查点抑制剂CTLA-4抗体及PD-1/PD-L1抗体等抑制剂在多种癌症中均得到了成功应用，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、晚期宫颈癌、肝细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、膀胱癌等。
由于其在临床上的成功使癌症的免疫治疗焕发了新生命，免疫疗法已然成为晚期癌症患者的主要治疗选择之一，它也给予了临床肿瘤治疗新的启示，或将成为人类攻克癌症的关键治疗策略之一。
参考文献：
周姚邑,赵新新,陈沅沅,陈焱飞,王雪绒,赵轩朗,管*,高建莉.肿瘤免疫检查点抑制剂及其联合疗法的研究进展[J].中国药房,,31(07):-.
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