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突破肿瘤药物研发,动物模型怎么用 [复制链接]

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随着社会的发展和人们生活水平的不断提高,恶性肿瘤已成为威胁人类健康的头号“杀手”。今年年初,Immunity杂志上发表题为Top10ChallengesinCancerImmunotherapy(肿瘤免疫治疗中的十大挑战),其中人类免疫的临床前动物模型稳居榜首。因此,一个能够全面、稳定、安全地实现人源免疫细胞重建的动物模型平台以及合适的动物疾病模型成为肿瘤科学和抗肿瘤药物研发的必要选择。

然而,随着免疫系统人源化小鼠模型的广泛使用,模型中存在诸多局限性逐渐暴露。如供者组织难以获取,人鼠种属不相容,人源化小鼠模型仍缺乏其他参与肿瘤进展和转移的细胞(如肝细胞、骨细胞、脂肪细胞、神经细胞等),GVHD的可能性及引起的小鼠生存期缩短;人类免疫功能不完整、淋巴器官发育不全以及淋巴结构不发达等等都给科学家们的研究带来重重困难。

目前应用于临床前的免疫系统人源化小鼠模型主要有两种,一种是将成熟的人外周血单核细胞通过腹腔或者尾静脉注入免疫缺陷小鼠体内重建人的免疫系统,即Hu-PBMC型;另一种是将人骨髓衍生的CD34+造血干细胞通过腹腔或者尾静脉注入免疫缺陷小鼠12周后,实现人类免疫系统的重建,即HSC(CD34+)型。

Hu-PBMC人源化小鼠模型的优点和局限性

Hu-PBMC转导的小鼠模型有各种优点,使其被广泛应用,包括:Hu-PBMC转导的小鼠是一种T细胞依赖性模型,大量免疫治疗都涉及T细胞调节/重靶向;Hu-PBMC人源化小鼠模型相对容易建立,无需专门培训或资本设备;移植时间非常快;同一免疫细胞供体可多次使用,以便进行纵向研究;Hu-PBMC转导的小鼠模型比其他人源化模型更具成本效益等。

尽管该模型很受欢迎,但在使用过程中仍存在一些挑战。Hu-PBMC免疫重建小鼠主要以人源T细胞为主,不存在人源B细胞,成熟的T细胞会与小鼠机体原有的免疫细胞排斥,可能引起移植物抗宿主病(GVHD)的发生,进而缩短小鼠生存周期(免疫系统重建后小鼠一般存活4-5周)。

CD34+人源化小鼠模型的优点和局限性

CD34+人源化小鼠是将人的脐带血、胎肝造血干细胞移植到辐照清髓的M-NSG小鼠体内的模型。HSC移植后可以定植在小鼠骨髓,并不断产生各类造血或免疫细胞,如T细胞、B细胞、NK细胞、髓系细胞等。由于其免疫细胞是在小鼠体内发育而出,对小鼠宿主产生耐受,因而不会出现GvHD现象,人源免疫细胞将稳定存在,且重建后的免疫细胞类型较PBMC人源化小鼠丰富。

不过也存在一定的局限性,比如:该模型缺乏人T细胞发育所必需的人的胸腺,T细胞功能相对薄弱;小鼠体内缺乏人的细胞因子,致使该模型的髓系细胞发育不足,NK细胞含量相对较低,人类干细胞在小鼠体内发育受限。

如何有效地克服这些困难,并将免疫系统人源化小鼠模型应用于临床前转化研究中,仍需要更多的研究进行探索和验证。基于该背景下,5月10日,中美冠科将邀请业内专家,在广州科学城举行生物医药研讨会,旨在探讨药物研发新突破,共同推进肿瘤药物的研发。

王晶晶博士

中美冠科生物技术有限公司,体内药理总监

王博士于年获得新加坡国立大学(NUS)YongLooLin医学院药理学博士学位。王博士于年加入中美冠科,目前担任中美冠科SRI部门主管,领导体内建模研发平台,包括人源肿瘤异体移植(PDX)模型、人源细胞系异体移植(CDX)模型、基于免疫肿瘤学的小鼠模型、人源化模型等,以及药效评估。王博士还领导中美冠科信息核心小组,专注于数据分析和信息传递,为全球商业和市场营销提供科学支持。王博士曾与多家制药公司合作,积累了丰富的小鼠转化肿瘤学建模经验。

杜英华博士

方达医药,DMPK服务副总裁

杨百翰大学分析化学博士,拥有20多年生物分析药物研究、科学仪器业务和业务开发经验。杜英华博士在药物研发方面的生物分析和CMC分析业务方面,具有出色的科学见解和技术专长;在使用细胞系,临床患者肿瘤/血浆样品,Met的代谢组学/生物标志物研究中的LC/MS-MS应用方面,具有广泛专业知识,以及涉及药物代谢和生物转化研究ID或杂质分析,生命PK,TK分析,PK/PD相关分析,以及临床样品的GLPBA分析,GLPTox和临床生物标志物样品分析。

曾荣博士

安渡生物,首席运营官

免疫学/生物标志物/生物分析专家

曾博士有20+年的免疫学研究和生物大分子药物(单克隆抗体、融合蛋白、双特异性抗体和抗体欧联物邓)的临床前/临床开发的经验。发表过多篇高引用研究论文和行业白皮书,是数个美国/国际专业会议的受邀主讲人和讨论嘉宾。专长于免疫学、生物标志物、生物分析和免疫原性评估。曾博士曾担任美国OnceMed制药公司的研发总监,负责近十个临床项目的生物分析方法的开发、验证和样品/数据分析。此外,他还在美国国立卫生研究院研究过细胞因子受体的信号传导和免疫调节,也曾在跨国药企阿斯利康的转化科学部门负责过多项临床/临床前项目。曾博士在日本东京大学获得大分子与细胞生物学博士学位,在北京清华大学获得生物科学与技术学术和生物化学硕士学位。

贺宪飞博士

中美冠科生物技术有限公司,研发资深科学家

贺博士-硕博连读期间在NankaiUniversity和PekingUniversity进行联合博士培养,博士毕业后曾加入Biocytogen公司从事基因编辑动物模型的开发,后加入中美冠科北京担任体内研究科学家,目前担任中美冠科RD高级科学家,专注于体内人源化动物模型的开发和应用,包括基因编辑人源化小鼠模型(HuGEMM)、人源化细胞系模型(HuCELL)以及Toxicology和Autoimmune动物模型等。贺博士曾在SCI期刊发表7篇第一作(含通讯作者文章)或共同作者文章,并在AACR,ENA,SITC等会议发表8篇以上第一作者的会议摘要和海报,积累了丰富的人源化动物模型临床前转化应用经验。

此次研讨会真是干货满满啊,小编忍不住要向大家提前剧透一波了,科学家讲解海报视频提前看,如若获取更多海报详情,欢迎大家来现场与科学家一同交流。

报名方式

本次会议免费开放,主要面向生物科技、制药企业和研究机构负责人,相关领域科研专家等。

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