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小赢说：
几年前提到“抗癌药”，大家第一想到的关键词是进口药、化疗药、仿制药、价格高等。而近年随着国内创新水平和生物技术的大幅提高，“抗癌药”领域的关键词也悄然变为国产药、生物药、创新药、进医保等。今天，小赢就从在-年之间上市的与PD-1有关的国产抗体药说起。
本文涉及第二十二届中国专利金奖、银奖项目
专利号：ZL.2
专利权人：上海君实生物医药科技股份有限公司
专利名称：抗PD-1抗体及其应用
专利号：ZL.0
专利权人：信达生物制药（苏州）有限公司
专利名称：PD-1抗体
专利号：ZL.6
专利权人：上海恒瑞医药有限公司
专利名称：PD-l抗体、其抗原结合片段及其医药用途
“PD-1抗体”是热门的肿瘤治疗靶点
“PD-1”的专业名称叫做“程序性死亡受体1”，是一种重要的免疫抑制分子，PD-1和其配体PD-L1结合后能够产生免疫抑制效应，这一效应允许肿瘤细胞逃逸（图1），从而导致肿瘤的发生及转移等。由于大多数癌细胞表面都带有PD-L1，可以想见，PD-1和PD-L1形成的信号通路控制着免疫细胞识别癌细胞的能力，因此，“PD-1”成为近年来全球最热门“肿瘤免疫疗法”靶点之一。
图1
到这里，大家一定想到了，如果阻止PD-1和配体PD-L1的结合，那么大多数带有PD-L1的癌细胞就不能逃脱免疫系统的监视。确实如此，科学家们研究发现，阻断PD-1与其配体的相互作用，可能使机体自身的免疫细胞恢复抗肿瘤免疫应答能力，活化后的免疫细胞能够进攻和消灭肿瘤细胞（图2）。这就是前面小赢提到的“肿瘤免疫疗法”，该疗法也在年获得诺贝尔生理学或医学奖。
图2
PD-1赛道白热化，国产“PD-1抗体”突破重围
从前面了解到，“PD-1抗体”通过“肿瘤免疫”的机制治疗癌症，而大多数癌细胞表面都会表达PD-L1，这就意味着，PD-1/PD-L1抗体能够治疗多种不同的癌症，相比于其它药物仅能针对性治疗一种或少数几种癌症的效果，PD-1抗体药物对于肿瘤细胞具有广谱性，其副作用也远比传统的化疗等治疗手段小。
截至目前，我国已上市8个PD-1相关的抗体，进口和国产平分秋色，包括百时美施贵宝的纳武利尤单抗Opdivo（以下简称O药）、默沙东的帕博利珠单抗Keytruda（以下简称K药），以及国产PD-1抗体药特普瑞利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗等，此外还有超过百个还处于临床研究的“PD-1抗体”，足见这一治疗靶点的吸睛（金）能力。
从主要专利申请人也能够发现（参见图3-4），排名靠前的专利申请人主要是一些国际知名的企业比如罗氏、百时美施贵宝等。
图3在全球的申请量排名
图4在中国的申请量排名
国产“PD-1抗体”类抗癌药物能够在短时间内迅速在国外巨头云集的情况下上市并进入医保，不仅仅依赖于其自身实力的进阶，也得益于国家实施“重大新药创制”专项对抗癌药等重大疾病治疗药物研发的支持。这些生物药的研发主体也代表了近年来崛起的中国创新药力量。
国内创新主体已掌握自有抗体核心专利
看到这，大家一定想了解，中国创新药的技术实力到底怎么样。小赢对国外最早上市的默沙东的K药和百时美施贵宝的O药，以及国产PD-1抗体的专利进行分析，对不同公司的专利技术进行了梳理（图5）。
图5创新主体技术分布图
可以发现，在中间PD-1靶点上，最先上市的O药结合在PD-1靶点的N端的Loop区（Loop区即PD-1靶点一段结构域），K药则结合在PD-1靶点的C’D的Loop区。K药在O药后研发，很好地通过结合位置的不同避开了在前的专利和技术壁垒，同时实现了不同的临床效果。
而国内第一个上市的特普瑞利单抗则针对PD-1的FG的Loop区，其也是通过结合不同的位置实现了不同的药物效果。信迪利单抗、卡瑞利珠单抗等国产PD-1抗体对比O药、K药也显示出不同的PD-1结合方位。也就是说，在各个药企的抗体结构设计上，PD-1抗体均从结合位置的角度进行了不同的选择，国内企业同样也掌握了这种抗体设计的技术。这一结合位置体现在抗体的结构上，在专利上也通过不同结构的抗体形成了不同的专利保护范围。
各家创新主体均通过不同结构的抗体专利进行了核心化合物的保护，在核心专利上站稳了脚跟，在疗效上也依赖于抗体自身的结合活性。可见，结构创新在抗体新药研发是重要的一环，也是奠定药物临床效果以及市场占有率的重要因素。
国内PD-1抗体相关平台技术有待进一步发展
从前面的内容我们了解到，国产PD-1抗体在紧跟国外技术和市场潮流的情况下，已经斩获了多个上市产品，而且在抗体药物结构改进的技术和专利布局中也具备了一定的实力和优势。百尺竿头更进一步，国产抗体药的研发和生产还有哪些技术难点需要突破呢？小赢继续为您解读。
实际上，在抗体药物生产中，抗体药物工业生产中宿主细胞选择、表达载体构建、转染方法、筛选技术、细胞培养工艺技术方法、最后选定细胞株的标准，以及单抗药物CHO细胞株开发和培养工艺等关系到整个抗体药物的质量及药效，且对于抗体后续放大生产起到关键作用。
小赢通过分析也发现，PD-1抗体专利中宿主细胞、检测手段、检测方法、培养基以及培养方法基本上掌握在国外创新主体手中，这些技术是保证抗体生产质量和效率的关键技术手段，国内企业在这些技术上专利布局相对不足（图6）。因此，在PD-1抗体结构设计已经不是技术瓶颈的情况下，大力发展平台技术，跨越专利壁垒，提高PD-1抗体市场估值和专利价值是国内企业下一步攻关的重难点。
图6创新主体制备方法技术分布
上述这些制备生产工艺中涉及的技术，对于抗体药物而言可以说是通用的，业内称之为平台技术，而其中很多技术形成了抗体药物研发领域的基础性专利，另外一些技术则以技术秘密的形式进行了保护。如抗体基因工程设计以及细胞培养，这类技术突破性小，可专利程度不高，但它们又是抗体药物发展的创新性平台技术，对抗体的质量和产量起决定作用，且具备一定的技术垄断性。
但是，在专利考量上，也并不是所有平台技术都必须通过专利进行保护的。小赢认为，这需要根据平台技术的创新高度和通用性程度来决定平台技术的可专利性以及专利保护范围。这就要求创新主体在研发中应充分扩大平台技术的适用范围，增加其可变性，使其能够在技术方案的概括性上得到充分的实证验证，而一旦形成可专利的平台专利，其技术的通用性决定其将在行业内形成一定垄断，专利的含金量将大大提高。而对技术细节无法上位概括的核心技术则需要进行技术秘密的保护。
小赢的期望
总体而言，在肿瘤免疫治疗领域的PD-1抗体领域梯队差异化明显，竞争白热化的研发环境下，国产PD-1抗体通过结构创新使得核心专利站稳脚跟，标志着国内抗体类生物药已经搭上了国际列车。而且，这些生物新药以较低的价格进入医保，一方面降价让患者经济压力明显减轻，保证了患者的用药需求惠及民生，另一方面，对医药企业而言，也意味着能够快速保障当年甚至长期的销售量。
虽然国内外基础研究的差距在短期内很难追平，但是基于近年来国内药企在创新药物研发的积极表现，以及在新冠疫情期间国内医药产业逆流而上，国内疫苗在国际上声誉甚佳的态势下，小赢相信，在“后疫情”时代，中国新药研发必将大有可为。
本文作者：
审协北京中心医药部李煦颖杨倩靳春鹏本文为作者授权原创首发，文中观点仅代表作者个人观点，未注明图片均来自网络搜索引擎。文中ZL……为中国专利号，转载请进入
