图片来自sm.stanford.edu
唐元和年间，唐宪宗决心讨伐淮西节度使吴元济，削平藩镇复兴大唐。公元年十月初十，风雪交加，李愬夜间调动唐*敢死队三千人，身着白衣和茫茫大雪融为一体（民间传说待考证），并搅和城外池塘引得鹅鸭叫唤混淆视听，“愬至城下，无一人知者”，成功一举攻占吴元济的老巢蔡州城，由此便有了后人传颂的《李愬雪夜入蔡州》。这是中国历史上一次著名的乔装奇袭取得胜利的战役。说起乔装打扮的“伪装术”，动物界也玩得炉火纯青。如卡利玛·伊纳库斯蝴蝶便是印度和日本发现的一种若虫蝴蝶，当它的翅膀紧闭时如同一片枯*树叶，还原度几近百分之百。伪装术竞技中肿瘤细胞也不甘示弱，本文来聊聊肿瘤细胞披上“别吃我”马甲，如何在巨噬细胞眼皮底下装成“良民”招摇过市。如果读完本文意犹未尽，此系列还有三篇癌症科普文章：“癌细胞也能玩“特洛伊木马计”，靠的是什么？”、“癌细胞胃口这么好，如何釜底抽薪“饿死”它们？”以及“在肿瘤治疗领域，为何它是半路杀出的黑马？”撰文
丁零（生物化学博士）责编
李珊珊、叶水送
癌细胞披上“别吃我”马甲，能骗过巨噬细胞
近年来，肿瘤免疫疗法快速晋升为生物医药圈的流量明星，多种PD-1抑制剂及CAR-T疗法以“后浪拍前浪”之势，冲击着传统疗法。免疫疗法简单来说是组建免疫细胞部队，通过各种培训后解锁其抗肿瘤技能，冲锋陷阵和癌细胞进行斗争。
免疫细胞有两个支部，先天（Innate）免疫和适应性（Adaptive）免疫。
图一：适应性免疫系统成员；图片来源：EngineeringtheImmuneSystem（ChristopherS.BondLifeSciencesCenter）。
适应性免疫的王牌部队“杀手T细胞”无疑是得力的精兵强将，有着“狠、准、久”主力*特性。在PD-1抑制剂等装备神助攻下，“杀手T细胞”敏锐发现癌细胞并使用“穿孔素”等“化骨散”，果决地将敌*一网打尽。
虽“杀手T细胞”战果累累，但部分高冷实体瘤（coldtumor）却执意将它们挡在护城河外。隔岸观火的“杀手T细胞”心有余而力不足，于是免疫*营的将领们便商量着重用巨噬细胞这个看似佛性，出手起来也毫不留情的“先锋兵”。
巨噬细胞的英文名为Macrophage，希腊语里“Macro”是“大”的意思，Phage是“吃“的意思。人如其名，在人体内巡逻时，巨噬细胞如果遇到病原体和癌细胞等异*部队，就以简单粗暴的方法把它直接吃掉，这个过程就叫做“吞噬作用”（phagocytosis），风格和上世纪风靡的“吃豆人”游戏有点类似。
图二：吞噬作用示意图；图片来源：KhanAcademy。
巨噬细胞对癌细胞杀伤力没有T细胞那么强悍，但在某些肿瘤组织中巨噬细胞占到了肿瘤总重量的一半[1]，理论上来说凭“人海战术”也能把癌细胞“吃”得个落花流水。然而，奇怪的是，部分巨噬细胞不但玩忽职守对癌细胞视而不见，还为其献上生长因子这种精品养分。
为了调查巨噬细胞是另有苦衷还是做锤失职的罪行，科学家们进行了几十年的探索，才找出巨噬细胞叛变的始作俑者CD47。
CD47是何方神圣？早在年，HattieGresham团队就发现了CD47[2]。时隔近二十年，斯坦福大学的Weissman教授十年磨一剑和CD47死磕打底，在年《细胞》杂志上刊登文章证据确凿地讨伐CD47，指出其就是迷惑巨噬细胞的头号嫌疑犯[3]。
具体来讲，巨噬细胞有一个名为“SIRPα”的扫描神器，扫到访客身上有CD47便会出现“绿码”表示安全，于是SIRPα扫描仪得以激活并启动抑制吞噬程序。
肿瘤细胞识破了巨噬细胞的工作流程，便机智地套上CD47马甲。憨厚的巨噬细胞巡逻时遇到癌细胞，在CD47马甲的迷惑下，误当成自己人，不但友好放行还热心肠地提供各种便利。
图三：“别吃我”信号CD47和吞噬作用的关系；图片来源：FrontOncol.Jan29;5:7.。
上述研究发现是在动物体内完成，CD47在人体内究竟有没有现实作用？
Weissman教授继续深耕，发现卵巢癌（OvarianCancer）、神经胶质瘤（Glioma）和胶质母细胞瘤（Glioblastoma）等患者的存活时间和CD47多少息息相关[4]，间接肯定了CD47的重要性。
图四：CD47mRNA水平和实体瘤预后的关联；图片来源：NatRevCancer,.19（10）:p..。
拯救“迷途”的巨噬细胞
既然巨噬细胞得以沉冤昭雪，科学家又该如何帮助巨噬细胞摆脱癌细胞的操控，使其重新发挥抗癌作用？最简单的办法就是阻止CD47-SIRPα配对，于是靶向CD47/SIRPα的药物应运而生。
CD47/SIRPα特异性抗体等药物可解锁巨噬细胞对癌细胞的吞噬功能，破解“别吃我”迷魂阵，备受专家们吹捧，CD47也顺利成为后PD-（L）1时代肿瘤免疫最重要的明星靶点之一。
图五：SIRPα-CD47免疫检查点对吞噬作用的调节；图片来源：JClinOncol,.37（12）:p.-。
除了促进吞噬作用，科学家通过各种“缺胳膊短腿”抗体的设计和试验，惊喜地发现CD47/SIRPα抗体还有“一石多鸟”的功效。
图六：SIRPα-CD47抗体；图片来源：TrendsImmunol,.39（3）:p.-。
一个完整的CD47抗体体型和大力水手类似，有着大而健硕的“Fab胳膊”用来抱住SIRPα，以及稍显苗条的“Fc腿”。既然CD47抗体是靠“Fab胳膊”和SIRPα勾搭，进而帮助癌细胞逃逸追捕，那“Fc腿”应该无关紧要？有意思的是，缺少“Fc腿”的抗体竟然无法有效消灭肿瘤细胞[5]。进一步试验证明，“Fc腿”本身也有促进吞噬作用的技能。
此外，CD47抗体还能协助树突细胞将抗原呈递给T细胞，召集T细胞过来帮忙，齐心协力对付癌细胞；也可以直接激活肿瘤细胞凋亡途径，诱导肿瘤细胞群体性“自杀”[6]。
图七：靶向CD47的四个作用机理；图片来源：CritRevOncolHematol.Aug;:.。
是骡子是马拉出来遛遛，是时候拿数据说话了。
年年初，还是这位斯坦福的老先生Weissman教授，野心勃勃选取了五种恶性儿童脑瘤进行CD47抗体测试。这五种儿童脑瘤可是肿瘤界的大恶霸，极具致命性和杀伤力，一旦被盯上几乎等同于死亡判决。
不过一物降一物，老先生惊喜地发现CD47抗体Hu5F9-G4确实可以抑制这五种儿童脑瘤的生长：神经胶质瘤小鼠本21天左右就一命呜呼，注射高剂量Hu5F9－G4后竟活了38天[7]。
图八：CD47抗体在具有免疫能力的C57BL/6宿主中抑制肿瘤生长；图片来源：SciTranslMed,.9（）。
动物数据这么给力，Weissman教授团队于是一鼓作气启动人体临床的探究。两名患有透明细胞卵巢癌和输卵管癌的患者经过治疗后，肿瘤分别小了50％和44％[8]。
图九:（A）透明细胞卵巢癌患者和（B）输卵管癌患者中观察到了CD47抗体疗效；图片来源：JClinOncol,.37（12）:p.-。
癌细胞的“伪装术”这么轻而易举就破解了？看到这，细心的读者可能意识到一个破绽：癌细胞处心积虑披上CD47马甲是为了乔装打扮成“自己人”，不被巨噬细胞吃掉。用CD47抗体破坏癌细胞CD47的同时，如假包换的“自己人”是不是也会被连累？
很多正常细胞确实也穿着CD47这个“别吃我”马甲，但癌细胞还得瑟得插了一些“吃我”的信号旗帜（如钙网蛋白）。巨噬细胞在哈姆雷特式toeatornottoeat的思索中，悟出最佳解决方案是运用东方哲学的精髓，找到“吃我”和“别吃我”信号之间的平衡，所以大部分健康细胞哪怕没了“别吃我”马甲，得益于“吃我”信号的缺失也可躲过一劫。
棘手的是，人类重要的朋友红细胞也有“吃我”信号，这意味着靶向CD47药物在杀伤肿瘤细胞同时会不可避免误伤红细胞。事实上，有两个临床试验因为发现患者红细胞下降情况而被叫停。
兵来将挡，水来土掩。借鉴失败经验，科学家开启了CD47抗体2.0升级版本的探索，摸索出三个主要对策：
海选只识别癌细胞CD47的抗体红细胞是两侧凹形，肿瘤细胞是球状，身材不同在挑选CD47马甲的时候自然品味各异，也就是说肿瘤细胞和红细胞表面的CD47其实款式不尽相同，理论上来说完全可以找出只破坏肿瘤细胞CD47的抗体。在所有CD47抗体海选的主办方中，天境生物是绝对佼佼者。利用全人源抗体文库和噬菌体展示技术，天境生物另辟蹊径通过反向筛选最终获得了CD47单抗冠*选手TJC4。与其他CD47抗体不同，TJC4能识别肿瘤细胞CD47独特标记，而该标记在红细胞上由于糖基化修饰不能充分暴露，因此TJC4对红细胞的结合力微弱。TJC4临床一期初步结果显示单注射给药从1mg/kg至30mg/kg剂量范围内患者都未发生严重的血液学不良事件。天境生物也凭借TJC4这个种子选手，获得了艾伯维29亿美元的赞助费用。抗体再改造和海选并行开展还有抗体再改造。如果挑不到合适的，花功夫包装二类选手也不失为一捷径。TrilliumTherapeutics全新打造的TTI-就是人SIRPα的N端V结构域与人IgG1Fc区融合构成的抗体融合蛋白，数据显示可最大限度减少与红细胞的结合，从而将贫血降至最低。图十：TTI-和红细胞的结合；图片来源：Trillium公司
