原创在非小细胞肺癌NSCLC [复制链接]

▎创新中心/报道

具有HER2突变的非小细胞肺癌(NSCLC)现在被认为是一种独特的分子亚型。在NSCLC中可以通过三种机制激活HER2，即基因突变（1%-4%的病例）、基因扩增（2%-5%）和蛋白过度表达（2%-30%），每种不同的机制引发的NSCLC预后不同。迄今为止，HER2突变的NSCLC患者在非选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗中收益较小，客观缓解率(ORR)范围为0%-19%。此外未发现基于曲妥珠单抗的化疗方案优于单纯化疗方案[中位无进展生存期(PFS)分别为6.1个月和7个月]，并且曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重HER2抗体阻断治疗同样疗效有限（ORR13%-21%）。相比之下，更具选择性的新型HER2TKI，如波齐替尼和吡咯替尼，在HER2突变的NSCLC经治患者中显示出良好的活性，反应率分别高达38%和44%。最令人鼓舞的数据来自一项II期试验，该研究评估了抗体药物偶联物(ADC)ado-trastuzumabeemtansine(T-DM1)和trastuzumabederuxtecan（DS-）对HER2突变型NSCLC患者的作用效果，反应率分别为50%和62%。这些药物为HER2突变型NSCLC的治疗带来了希望。此外，从单一疗法向具有不同作用机制的药物组合（如ADCs与不可逆TKIs或免疫检查点抑制剂）的范式转变正在进行，并将改变HER2引起的NSCLC的治疗格局。本文对HER2突变的NSCLC的治疗策略进行了实用、简明和最新的综述。

具有HER2分子改变的NSCLC具有较强的生物学和临床异质性，这可能解释了当前HER2靶向治疗在NSCLC中的局限性和异质性。大多数在HER2突变和HER2阳性的NSCLC患者中评估抗HER2药物的研究规模较小，且没有区分三种类型的HER2改变，这影响了对NSCLC预测价值的解释。需要强化HER2的标准化检测方法并且需要开展更大规模的随机研究。

此外，已有一些初步数据证明新型TKIs具有中枢神经系统活性，由于脑转移在HER2突变的NSCLC中较为常见，因此在未来的试验中应进一步评估此类药物中枢神经系统活性。在不久的将来，从单一疗法转向具有不同/协同作用机制的药物组合，如ADCs与不可逆TKIs或与ICIs的组合。治疗方法的改变将可能改变HER2驱动的NSCLC的治疗格局。我们对ADCs的作用机制仍然知之甚少，需要用治疗前和治疗中的活检进行更多的转化研究，以阐明相关分子机制的未解猜测，还可以更好地界定目标人群。

ADC的内化和泛素化主要取决于HER2突变或扩增的存在，而不是简单的HER2过度表达，这可以解释ADCs在HER2分子改变的前两个亚组中具有更高的活性。增加内化动态的策略可能会增加这些药物的疗效。在这种情况下，Li等人表明，T-DM1与泛HER激酶不可逆抑制剂（如奈拉替尼）的结合，增强了受体泛素化和HER2eADC复合物的后续内化，从而引起强大的抗肿瘤活性。他们还通过体外和体内实验证明，ADC转换为具有不同细胞毒性有效载荷的T-Dxd，在对T-DM1产生耐药性后实现了持久的反应。Robichaux等人在HER2突变体YdupYVMANSCLCPDX模型中测试低剂量的波齐替尼与T-DM1后，也报告了类似的发现。

此外，已经有证据表明T-Dxd增加了肿瘤浸润CD8tT细胞的数量，并通过乳腺癌细胞中的主要组织相容性复合体I增强了PD-L1的表达。这确实是在HER2改变的NSCLC患者中将T-Dxd与ICI联合用药的理由，例如在正在进行的针对接受抗程序化细胞死亡蛋白1（PD-1）/PD-L1治疗的NSCLC患者使用度伐利尤单抗的II期HUDSON伞式研究（NCT）。此外，DESTINY-Lung03是一项Ib期试验，在试验中将研究T-Dxd与度伐利尤单抗和化疗联合作为HER2阳性晚期NSCLC患者的一线治疗的安全性、耐受性和有效性（NCT）。此外，另一项Ib期试验将评估T-Dxd与帕博利珠单抗联合治疗HER2阳性和HER2突变的NSCLC患者，这些患者之前没有接受过抗PD-1/PD-L1或HER2药物治疗（NCT）。

随着HER2改变的晚期NSCLC的HER2靶向疗法的出现，新的治疗思路将得到进一步挖掘，给这种不治之症带来了新希望。尽管与其他TKIs相比，波齐替尼和吡咯替尼对HER2突变的NSCLC显示出更大的活性，但在HER2突变和HER2阳性的难治性NSCLC患者中，基于ADC的疗法似乎都能提供更高的反应率和最佳的生存结果。此外，为了提高抗HER2药物的疗效，目前正在探索联合治疗。这些新数据进一步证明了在诊断晚期NSCLC时让HER2检测成为本能反应的必要性。