Part1
肿瘤疫苗简介
就拯救人类生命的数量来说，疫苗一直是医学的重要胜利。自从EdwardJenner及其同时代人首次使用疫苗以来，疫苗通过训练免疫系统快速和特异性地消灭对应的病原体从而预防多种传染病。
疫苗在癌症中的应用是其在医疗领域的延伸，因为无论是用于预防传染病还是预防或治疗癌症，疫苗都可以通过类似的机制发挥作用：它们教导免疫系统将传染性病原体或癌细胞识别为需要消除的外来物质。癌细胞表面存在特殊的蛋白质，通过靶向这些蛋白质，免疫系统可以特异性地消除癌细胞，同时不伤害正常的细胞。此外，疫苗还能防止癌症复发，清除治疗后残留的癌细胞。
但到目前为止只有乙型肝炎病毒（HBV）和人乳头瘤病毒（HPV）的预防性疫苗可以称之为有效的肿瘤预防性疫苗，肿瘤治疗性疫苗一直难以获得成功。
肿瘤预防性疫苗（HPV、HBV疫苗）取得了成功，因为它们规避了治疗性癌症疫苗开发面临的三大挑战：
（1）现存的肿瘤负荷较大。这也是治疗性疫苗和预防性疫苗最大的差异点，预防性疫苗只需要清除很小比例的外源性抗原，这些抗原不具备免疫逃避能力且没有异质性，而治疗性肿瘤疫苗则需要面对在极端选择压力下生存并进化了很长时间的肿瘤细胞，这些数量巨大的肿瘤细胞具有很强的免疫逃逸能力、异质性和增殖性，且仍然保有活跃的突变能力，使得治疗性疫苗诱导的免疫反应/自身的杀伤能力很难彻底清除肿瘤细胞。
（2）现有肿瘤治疗性疫苗的免疫原性低。目前关于治疗性癌症疫苗的大部分工作都针对肿瘤相关抗原（tumorassociatedantigen，TAA），TAA是异常表达的自身抗原。由于识别自身抗原的高亲和力T细胞在发育过程中被我们的免疫系统的中枢和外周耐受机制消除，因此靶向TAA的癌症疫苗激活的低亲和力T细胞并不能很好的杀伤肿瘤细胞。为了获得理想的治疗效果，疫苗刺激的免疫反应必须能够杀死数百万甚至数十亿的癌细胞。
（3）免疫抑制性肿瘤微环境。过去十年的研究揭示了在癌症发生发展过程中存在许多的免疫抑制机制。在多种复杂的情况下，具有杀伤能力的免疫系统在肿瘤周边和内部的免疫能力会受到极大的抑制。同时随着病原体/抗原被清除或伤口愈合，一些对应的抑制剂会在正常条件下参与抑制天然免疫应答。此外，许多癌症患者的免疫系统由于衰老，癌症治疗的副作用导致免疫细胞衰竭而严重衰弱。
尽管肿瘤疫苗目前仍然没有获得彻底的成功，但与化疗和放疗相比，癌症疫苗通常不会产生严重的副作用，与直接杀死肿瘤细胞和体内正常快速分裂细胞的化疗和放疗不同，癌症疫苗可以在自身不具有免疫原性的“冷”肿瘤中诱导免疫反应，从而有可能将其转变为适合免疫检查点抑制剂（CheckPointInhibitor，如果PD-1等）治疗的“热”肿瘤。
鉴于这些特征，癌症疫苗为癌症患者提供了一种更有针对性、更温和的癌症治疗方法，这种方法对身体的危害要小得多，并且患者有希望获得更好的生活质量。
Part2
肿瘤疫苗的分类
肿瘤疫苗的分类方法有很多种，依据治疗原理可以划分为预防性和治疗性疫苗两大类，这已经在part1中进行了介绍。治疗性肿瘤疫苗还可以依据靶点类型和疫苗成药载体的不同进行划分。
01
依据靶点分类
图1.治疗性肿瘤疫苗靶点类型分布，npjVaccines()7
肿瘤疫苗的靶点分为两类：肿瘤相关抗原（TAAs）和肿瘤特异性抗原（TSAs）。
A.TAAs是一种在肿瘤细胞中优先或异常表达的自身抗原，但在正常细胞中也有一定程度的表达。作为自身抗原，以高亲和力与TAAs结合的T细胞通常通过中枢和外周耐受机制从免疫系统中删除，因此使用这些抗原的癌症疫苗必须具有足够的效力来“打破耐受”；
B.TSAs由肿瘤病毒表达的抗原和癌症突变编码的新生抗原组成，具有真正的肿瘤特异性，因此高亲和力T细胞可能存在并被这些抗原强烈激活，由致癌驱动突变编码的新抗原可能在患者和肿瘤类型中普遍存在，因此被称为共享新抗原（SharedNeoantigen）。大多数新抗原对个别病人的肿瘤是独特的（PrivateNeoantigen），因此需要预测和生产出个性化的肿瘤疫苗。理论上来说，如果可以精确的获得肿瘤患者的个性化新生抗原的信息并且保持持续的监控，完全治愈肿瘤是完全可以实现的，但这意味着巨大的研发、治疗上的投入和对个性化肿瘤新生抗原的深入理解。
02
依据疫苗成药载体分类
一般来说，有三种疫苗平台正在开发用于癌症治疗：A.细胞疫苗、B.病毒载体疫苗、C.多肽、DNA或RNA组成的分子疫苗。
A
细胞疫苗
A1.使用肿瘤细胞
肿瘤患者自体肿瘤细胞或来源于肿瘤细胞系的同种异体细胞，被放射等手段以防止进一步的细胞分裂，之后回输至患者体内。这种方法的一个优点是，不必预先确定抗原靶点。例如GVAX疫苗由全肿瘤细胞组成，这些细胞经过基因改造，可分泌免疫刺激性细胞因子，即粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），这是一种有效的免疫刺激性细胞因子，可促进树突状细胞的抗原提呈、活化和存活。尽管此类疫苗在小鼠肿瘤模型中效果良好，可以诱导免疫反应和肿瘤消退，但是在前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌和肺癌中几项临床试验测试GVAX疫苗，尽管刺激了患者的免疫反应，但其效果有限。由于缺乏治疗效果，两项检测异基因前列腺癌细胞系GVAX的Ⅲ期研究提前终止。
A2.装载有肿瘤抗原的自体抗原呈递细胞（APC）
树突状细胞（DC）是功能最强的APC，也是APC肿瘤疫苗的主要技术路线。FDA批准的第一种癌症疫苗sipuleucel-T（Provenge）用于转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）。这种疫苗从每一位患者的白细胞中富集并且体外活化中树突状细胞，并且用GM-CSF嵌合蛋白融合到抗原PAP的。一项关键的III期临床试验（IMPACT）将名mCRPC患者按2:1随机分为两组，分别接受sipuleucel-T或安慰剂治疗。该研究显示，与安慰剂组相比，中位总生存期（OS）分别为25.8个月和21.7个月。毒性情况良好，短暂的流感样症状和发烧是最常见的副作用。然而，生产sipuleucel-T的复杂性和价格一直是其广泛应用的障碍，这也是所有细胞疗法通病，培养细胞尤其是自体细胞培养是非常昂贵的。尽管如此，sipuleucel-T证明了自体DC疫苗可以发挥作用。
其他几种DC疫苗正在研制和测试中。例如，使用黑色素瘤抗原MART--35肽或编码全长MART-1的腺病毒转导的自体树突状细胞进行的I期和II期试验产生了有希望的结果。上述两种细胞来源的DC肿瘤疫苗已经患者中产生了一定的疗效。
B
病毒载体疫苗
基于病毒的疫苗的一个优势是经过先天免疫和适应性免疫机制共同努力，免疫系统可以有效应对病毒，以实现强大而持久的反应。病毒抗原相关分子模式触发模式识别受体（patternrecognitionreceptors，PRR）以促进APC的活化。最常用的病毒疫苗载体衍生自痘病毒，腺病毒和甲病毒，为了安全起见，优选复制缺陷型或减毒型病毒载体。
病毒载体的缺点是抗病毒免疫应答会中和病毒载体本身，从而限制了重复接种。为了解决这个问题，通常使用异源的初免-加强（prime-boost）策略，其中肿瘤抗原第一次用一种病毒载体递送，然后用不同病毒载体或载体类型（例如DNA质粒）递送的相同肿瘤抗原加强免疫反应。
PROSTVAC-VF/Tri
