NK细胞（naturalkillercell），来源于骨髓淋巴样干细胞，能在没有事先致敏的情况下杀死肿瘤细胞，在肿瘤免疫监视中起到重要的作用。
近日，知名杂志CancerDiscovery发表了一篇来自艾克斯-马赛大学的EricVivier团队关于NK细胞在肿瘤组织中的浸润和免疫监视以及在肿瘤微环境中的肿瘤免疫逃逸机制的综述。
文中指出NK细胞在肿瘤组织中的浸润与肿瘤治疗的良好预后有关。通过检测NK细胞表面的标志物—NKp46来确定肿瘤组织中NK细胞的浸润水平。病人肿瘤部位NKp46表达水平越高，存活率越高。已知结直肠癌患者TME中NK细胞和CD8+T细胞的浸润与生存期延长呈正相关，而在胃癌和食管癌中，CD56dimNK细胞浸润肿瘤的比例随疾病进展而逐渐降低。
接着作者又分析了来自TCGA数据库的各种RNA-seq数据集，该数据库包含33种不同类型的10,多个肿瘤样本，分别以NK细胞表面标志基因和T细胞表面标志物基因分析NK细胞和CD8T细胞在不同类型肿瘤组织中的浸润，结果如下图。
文中总结了几种肿瘤微环境影响下NK细胞功能的改变。大体上分以下四种机制：
1、激活NK细胞的受体的表达/功能丧失；
NKG2D、NKp46、NKp30、DNAM1（CD）和CD16都是常见的NK细胞激活受体，在乳腺癌、肺癌和结直肠癌患者中，可以检测到外周血NK细胞的NKG2D表达降低；去除头颈部癌患者血浆中的NKG2DL配体，发现NK细胞的活力恢复；在AML患者中，发现具有较高水平NKp46和NKp30的患者比低水平NKp46、NKp30患者预后效果更好；在胰腺癌患者中，CD+CD96+NK细胞百分率降低与肿瘤组织学分级和淋巴结转移相关；在乳腺癌患者中CD16表达有明显降低。
2、抑制性受体的过度表达/过度刺激；
PD-1、NKG2A和TIGIT是NK细胞抑制性受体，在癌症晚期患者中，可以明显发现TIM3+PD-1+的NK细胞的细胞毒性明显低于TIM3-PD-1-的NK细胞，这是由于PD-L1与PD-1的结合会降低NK细胞的活性，而在头颈部癌患者中可以检测到PD-L1的过表达；在AML患者中能检测到过表达的NKG2A，它与NK细胞功能效应器的受损有关；NKG2A的配体HLA-E在肝癌患者中的高表达导致了不良的预后效果；结肠癌患者中TIGIT的高表达与NK细胞耗竭相关。
3、细胞外刺激对NK细胞的抑制作用；
在肿瘤微环境中，缺氧环境、TGFβ、PGE2的释放和肿瘤细胞STAT3信号通路的激活，抑制了NK细胞的功能。通过促进缺氧条件，促使细胞内蛋白mTOR-Drp1的激活，致使NK细胞线粒体碎裂，从而影响NK细胞的功能；肿瘤细胞通过产生免疫抑制细胞因子(如TGFβ)来改变细胞外环境，从而减少NK细胞的功能和浸润——在肺癌和结直肠癌患者血浆中发现了高浓度的TGFβ1抑制了NK细胞激活受体NGK2D的活性；间充质干细胞(MSC)和肿瘤细胞产生前列腺素E2(PGE2)，从而降低NK细胞的活性；肿瘤细胞分泌的IL6和IL8通过STAT3损伤NK细胞的活性和功能，抑制NK细胞激活受体NKp30和NKG2D的表达。
4、免疫抑制细胞对NK细胞的抑制作用。
调节性T细胞(Treg)可通过分泌白细胞介素10和TGFβ，直接抑制NK细胞功能或间接影响NK细胞抑制作用；髓源性抑制细胞(MDSC)可通过分泌一氧化氮(NO)抑制NK细胞ADCC。
*肿瘤微环境中的NK细胞功能失调机制
可以看到，肿瘤细胞通过产生免疫抑制细胞因子(如转化生长因子β)来改变细胞外环境，从而减少NK细胞的功能和浸润。在许多人类肿瘤中，NK细胞上的活化受体NKp46、NKp30、NKG2D、DNAM1和CD16的表达下调，可直接影响NK细胞的活化和抗肿瘤功能。
此外，已发现肿瘤细胞过度生产和脱落这些激活受体的配体(如NKp30配体B7-H6和NKG2D配体MICA和MICB)，导致激活信号通路的抑制。肿瘤细胞表面表达的金属蛋白酶ADAM17除了参与B7-H6的脱落外，还能诱导活化的CD16的裂解。肿瘤细胞能够吸引血小板，进而促进NK2GDL和转化生长因子β的释放，从而抑制NK细胞的功能；还可以过度表达NK抑制受体的配体(如CD、PD-L1和HLA-E)，并增加其中一些受体的表达，如TIGIT、PD-1和NKG2A，从而导致浸润NK细胞功能的改变。
本篇综述从各个方面详尽的总结了NK细胞的浸润及功能失调的机制，为NK细胞疗法治疗肿瘤奠定了良好的理论基础，同时也为肿瘤治疗指出了许多可能的方向。
参考文献：Tumor-InfiltratingNaturalKillerCells
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