胶质瘤中肿瘤相关巨噬细胞信号通路分析和H [复制链接]

Medicine

IF：1.53（）

Publishedin.12.18

Introduction

肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associatedmacrophages,TAMs)在许多恶性肿瘤的免疫应答中发挥着至关重要的作用，但胶质瘤微环境与TAMs相互作用的信号通路尚不清楚。本研究旨在通过生物信息学分析，揭示TAMs调控的潜在信号通路，并确定干预胶质瘤治疗的候选靶点。

图1

首先，为了探讨TAMs在胶质瘤中的浸润水平对预后的影响，我们查询了TAMs相关基因CD68，并比较了其在胶质瘤患者和健康人群中的表达情况。

我们发现，包括胶质母细胞瘤和LGG在内的胶质瘤中CD68的表达明显高于正常组织(P0.01)(图1A)。当我们使用TCGA数据集比较CD68低表达或高表达水平的胶质瘤患者的生存时，我们发现CD68高表达的患者预后明显较差(图1B)。

同样，我们使用另外三个数据集发现，胶质瘤的分级随着CD68表达的增加而增加，CD68表达越高，胶质瘤患者的预后越差(图1C-E)。这提示TAMs在胶质瘤中的作用是不利于患者的生存。

表1

图2

为了研究高表达CD68和低表达CD68的胶质瘤转录程序的差异，我们首先用两组不同的序列分析了它们的DEGs。

在训练组1中，胶质瘤患者例，其中CD68高表达的例，CD68低表达的例。训练组2中胶质瘤患者例，其中CD68高表达的例，CD68低表达的例(表1)。

在第1组中，我们筛选出了个上调基因(图2A)和93个下调基因，而在第2组(图2B)中，我们富集了个上调基因和个下调基因。然后，通过Venn分析，我们鉴定出训练集1和训练集2有个上调和42个下调的交集DEGs(图2C-D)。

因此，我们最终选择了个DEGs进行进一步分析。

图3

为了进一步评估胶质瘤中CD68相关信号通路，我们对DEGs进行了GO和KEGG分析。具体来说，在GO分析的生物学过程方面，这些DEGs在免疫反应网络、信号转导、先天免疫反应信号、炎症反应信号和蛋白水解等方面表现出显著的代表性(图3A)。值得注意的是，在所有被选择的信号通路中，大部分都与免疫应答相关，这提示TAMs在调节胶质瘤免疫微环境中发挥了重要作用。

在细胞成分方面，这些DEGs在质膜、膜的整体成分、胞外外泌体、胞外间隙和胞外区域等方面表现突出(图3B)。

在分子功能方面，这些DEGs在丝氨酸型内肽酶活性、受体结合、受体活性、碳水化合物结合和细胞因子活性方面表现出显著的代表性(图3C)。

而在KEGG分析中，这些DEGs则以金*色葡萄球菌感染、结核、细胞因子-细胞因子受体相互作用、吞噬体和破骨细胞分化为主要表现(图3D)。而且，富集的通路之间表现出密切的相互关系(图3E)。

综上所述，这些结果表明DEGs主要参与胶质瘤的免疫应答。

图4

考虑到TAM在胶质瘤发病中的重要作用，我们决定进一步检测TAM活性在胶质瘤中的调节机制。通过Venn分析，我们鉴定出6个Hub基因，分别是C3、IL6、ITGB2、PTAFR、TIMP1和VAMP8(图4A)。

CGGA数据分析显示，这6个Hub基因在CD68高表达的胶质瘤患者中表达水平较高(图4B)。通过对TCGA数据的分析，也得到了类似的结果(图4C)。

这些说明这些hub基因在胶质瘤TAMs相关信号通路中有潜在作用。

图5

为了进一步研究这些hub基因与CD68之间是正相关还是负相关，我们利用两个数据集对胶质瘤患者中CD68和6个Hub基因的表达水平进行Pearson相关性分析。

测试集1中有例胶质瘤患者，其中CD68高表达的例，CD68低表达的例。测试集2中胶质瘤患者例，其中CD68高表达的例，CD68低表达的例(表1)。

我们可以看到,这6个中枢基因的表达水平均与CD68的表达呈正相关，且相关系数不同,即C3(R?=?0.76),IL6(R?=?0.40),ITGB2(R?=?0.86),PTAFR(R?=?0.80),TIMP1(R?=?0.60)andVAMP8(R?=?0.88)(图5A)。

此外，当我们比较这些Hub基因低表达或高表达的胶质瘤患者的生存时，我们发现这些Hub基因高表达的患者预后明显较差(图5B)。同样，我们使用TCGA数据集验证了这些结果(图5C)。

同样，这些Hub基因在胶质瘤患者中表现出良好的预后价值(图5D)，表明它们在胶质瘤治疗候选药物中的潜在作用。

总之，我们证实了TAMs在胶质瘤患者中的预后价值。通过生物信息学分析，我们揭示了CD68高表达和低表达的胶质瘤患者之间的DEGs的潜在信号通路。此外，发现的6个中枢基因与胶质瘤微环境中的TAMs密切相关，但有待进一步研究。

Rreference：Tumor-associatedmacrophagesbasedsignalingpathwayanalysisandhubgenesidentificationinglioma

PMID：

DOI：10.7/MD.