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今年3月份，美国加州大学圣地亚哥分校发表了有关染色体外DNA对肿瘤的进化以及基因异质性的相关研究。
人类细胞中含有23对染色体。然而在癌症中，基因不但可以在染色体内被扩增，也可以在染色体外DNA(extrachromosomalDNA)里被扩增。癌症在快速变化的环境中进化，从单个细胞变成了基因上的异质群体。达尔文的进化论说了适者生存，也就是说那些最适合自己生存环境的细胞被选择生存下来。异质性提供了一系列的可选择的突变。那些获得健康增益的突变细胞会更可能的把这些突变遗传到子细胞上，推动肿瘤发展和治疗抗拒性。一个常见的癌症突变类型就是基因扩增，这种突变可以在染色体或者核ecDNA元素中被找到，其中也包括双微体。相对于染色体扩增，ecDNA缺少稳定性，并且会不均匀的分离到子细胞中。
作者对17中不同的癌症类型进行了全基因组测序，结构建模和细胞遗传分析，包括对个分裂细胞中期染色体的结构和功能的分析，并开发了一套称为ec侦测的软件包，以进行无偏，综合的ecDNA检测和分析(图1)。作者在这里发现，在近一半的人类癌症中发现了ecDNA（图2）,其频率因肿瘤的类型而异，但几乎从未在正常细胞中发现。驱动致癌基因在ecDNA中被放大，从而提高转录水平。
图1.整合了第二代DNA测序和细胞遗传分析。a,实验流程原图。BM，脑转移；GBM，胶质母细胞瘤；MB，髓母细胞瘤。b,在中期带有DAPI染色的代表性细胞和一个基因组DNA探针(ecDNA，箭头)。c,dna酶的治疗消除了对染色体和ecDNA(箭头)的染色。d,在没有(箭头)的情况下，盘中央的显示出了丝粒的丝粒。e,EC侦测的图示。(1)dapi-染色中期作为输入，(2)通过分割，对ecDNA搜索区域的半自动化识别、(3)去除非ecDNA成分和(4)ecDNA检测和可视化,f，皮尔逊的软件检测与人工调用的ecDNA(r=0.98，P小于2.)之间的关系。
图2.在近一半的癌症中发现了ecDNA，并导致了细胞内的异质性。a,从72个癌症中每个细胞的ecDNA元素的分布，10个永生化和8个正常的细胞培养，Wilcoxon的测试。PDX,patient-derived异种移植。b，每个细胞在分裂中期的ecDNA分布由肿瘤类型分层。c，在分裂中期的20个细胞中至少有2个或2个以上的ecDNA元素的样本占比(ecDNA阳性)。d，肿瘤的ecDNA比例是由肿瘤类型决定的。
数学建模预测出ecDNA的扩增将比染色体的扩增更有效地增加致癌基因的拷贝数和内部异质性。作者通过对癌症要本的定量分析来验证这些预测，结果表明ecDNA有助于加速癌症的进化。
越来越多的证据表明，基因异质性肿瘤是非常难以治疗的。这里给出的数据确定了一种机制，就是肿瘤维持细胞间的致癌基因的拷贝数和转录水平的易变性，从而驱使肿瘤的发展和耐药性。在不同的肿瘤类型里，ecDNA水平不同，而在病人体内的培养水平则要高得多。ecDNA在癌症细胞中很常见，从细胞到细胞都有很大的不同，而且在从正常组织中提取的细胞中非常罕见(图34)。
图3.edDNA在正常细胞和永生化细胞中的计数
图4.由于ecDNA,拷贝数的扩增和多样性。
作者认为，染色体外基因的扩增可能使肿瘤能够更有效的适应变化的环境条件，增加肿瘤细胞的子群表达致癌基因的可能性，使肿瘤的增值和存活达到最大程度，使肿瘤逐渐变得更有侵袭性和难以治疗。即便使用的功能只轻微依赖于拷贝数，我们也发现了内部和外部染色体放大机制之间的巨大差异，导致拷贝数的增加，拷贝数的异质性也更大。因此，在ecDNA上被放大的致癌基因所赋予的选择优势，即使是微小的增加，也会产生非常高的适应性。癌症的ecDNA显著的高频率，再加上染色体外遗传基因的放大与染色体遗传的关系，表明在ecDNA上的基因扩增可能是肿瘤进化的驱动力，以及人类癌症中基因异质性的发展。了解肿瘤进化的潜在分子机制，包括ecDNA中的致癌基因扩增，可能有助于发现更有效的治疗方法，既可以防止癌症恶化，也可以更有效的消灭肿瘤。
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