ios开发求职招聘微信群 http://www.rjvip.cn/xiaofei/1214.html每一款新药上市，前期都有很多的“背后故事”，有很多的辛酸和泪水。今天我们探讨的就是阿扎胞苷联合PD-1单抗治疗不适合移植的难治/复发高危MDS或AML的研究。
AML/MDS去甲基化及PD-1免疫治疗的基础
作为临床医生，有时候会觉得非常的无奈和无助。比如在面对难治/复发的老年患者或身体虚弱的高危骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓细胞白血病（AML）患者时，因为他们既不能承受的高强度化疗，也没有条件进行异基因造血干细胞移植，等待他们的往往就是输血对症支持和临终关怀，最后的结局是生活质量低，死亡率高。
近年来，关于免疫检查点的研究开启了肿瘤治疗的新领域，除淋巴瘤和骨髓瘤外，免疫检查点的研究在AML和MDS治疗中也有了新的发现，主要在肿瘤的细胞免疫方面。肿瘤患者一般处于自身免疫抑制状态，一方面不能进行免疫监视，另一方面伴有抵抗力下降。在AML患者可观察到外周血和骨髓T细胞表达较正常人明显增加，T细胞对恶性细胞监视作用减弱，T的活化标志也较正常人增加。总而言之，由于各种分子的异常表达，导致肿瘤细胞的免疫组织发生炎症反应，免疫监测功能下降，使疾病不受监控，进而引起异常扩增导致疾病的产生及扩散。另外，近期相关研究表明AML预后不良因素中，除了高白细胞、高危核型、TP53和FLT3外，细胞免疫功能的异常如PD-1/PD-L1的启动子甲基化表达也是独立的不良预后因素。同样，在MDS中同样有类似的现象，在高危患者中，发现其PD-1配基，PD-L1和PD-L2也呈现出高表达。而去甲基化药物可以增加这些表面分子的表达，从而导致耐药。可知，免疫细胞功能状态也提示了病人预后。
AML和MDS的免疫抑制环境。正常情况下，调节性T细胞（T-reg)处于平衡状态，但在自身免疫疾病中会降低，在肿瘤疾病中会升高。异常细胞表达增加后，AML的T细胞和NK细胞的功能和细胞毒作用减弱，T-reg细胞扩增。间充质干细胞在造血细胞的维持方面起到重要作用，其中吲哚胺2，3加双氧酶(IDO)依赖的免疫抑制是AML发生免疫逃逸的重要机制之一。某些患者通过抑制免疫检查点途径，如PD-1单抗，可逆转其免疫缺陷状态，这种免疫耗竭并非天生的，而是MSC长期与AML细胞共存而诱导出来的。在MDS中，有研究发现间充质干细胞（MSCs）的免疫监测发生了改变，导致正常干细胞的凋亡增加，MDS的髓系来源的抑制细胞（MDSCs）CD33-表达升高，可促进髓系分化。MDSCs介导的免疫抑制导致T细胞增殖和CD33-SA9受体配基通路降低。在高危的MDS患者中，PD-1/PD-L1表达也是疾病不良预后的高危因素。
去甲基化药物和抗肿瘤免疫调节的关系。去甲基化药物是近年来治疗老年AML和MDS的重要药物，它有肿瘤杀伤和免疫调节的双重作用，有研究发现患者使用去甲基化药物后T-reg会下调，实际上有增强免疫的作用。但是，去甲基化药物会导致PD-1高表达的增加。因为T细胞的PD-1与DNA甲基化高度偶联，多次使用去甲基化药物会导致PD-1蛋白表达增加，也有研究发现启动子去甲基化与不良预后相关。去甲基化药物使PD-1蛋白表达增加后，肿瘤细胞会出现免疫逃逸，甚至出现耐药。基于此，将去甲基化药物和PD-1单抗联用，可以克服去甲基化药物耐药，同时增加抗肿瘤免疫作用。有相关研究发现，在使用阿扎胞苷等去甲基化药物后外周血单个核细胞PD-1表达增加，CD34阳性细胞表达增加，均和耐药相关，但是在其他药物如细胞毒药物阿糖胞苷等未观察到此现象，故认为去甲基化药物和PD-1单抗具有协同作用，由此国际上开展了许多AML/MDS应用免疫检查点抑制剂-HMA的临床试验。
AML/MDS去甲基化联合PD-1单抗的应用探索
在年的ASH会议中，AZA联合免疫检查点抑制剂数据的更新为我们提供了参考。其中PD-L1单抗和阿扎胞苷联合治疗老年身体状况不佳的AML患者和高危MDS患者的研究中，对比单药阿扎胞苷和阿扎胞苷联合PD-L1单抗的治疗效果发现，在初治患者中，联合治疗比单药治疗能够增加20%左右的疗效，提高了有效率。在不良作用方面，除结肠炎之外，其他免疫相关AE均得到治疗和解决。
病例分享：阿扎胞苷联合PD-1单抗治疗MDS一例
一般资料：
患者，女，76岁。年体检时发现白细胞减低，逐渐出现贫血，未治疗；年5月，血常规发现：白细胞1.8×10?/L，Hb99g/L，PLT×10?/L，NE#1.01×10?/L，Ret1%。免疫球蛋白、M蛋白测定阴性。自身抗体：抗核抗体阳性（1:40斑点型），余阴性。外周血涂片：原始粒细胞2%。骨髓涂片：原始粒细胞占14%，可见双核粒、Pelger细胞累计＜10%。红系：计数个幼红细胞可见畸形核占2%。TP53突变，染色体复杂核型。
诊断：MDS-REB2,高危。治疗过程：
既往患者接受了司坦唑醇等保守治疗，效果不佳；年9月患者疾病进展后开始阿扎胞苷mg×7天化疗，同时需给予输血和刺激因子对症治疗，一疗程治疗后效果不佳。
年10月开始PD-1联合阿扎胞苷mg，过程顺利。年11月血常规显示：白细胞4.45×10?/L，血红蛋白g/L，血小板1.94×10?/L，中性粒细胞数3.40×10?/L。此后患者分别于年11月、12月进行了第二程、第三程治疗，过程均顺利，患者治疗期间未再输红细胞和血小板。今年1月本应进行第四程治疗，因受疫情影响未进行，但其血常规检查依然正常，骨髓检查结果提示原始细胞下降，说明治疗疗效很好。治疗效果
至今为止，该患者前后用了七次PD-1联合阿扎胞苷治疗，目前病情较为稳定。
还需要更多的数据和研究来支持当前的结论，希望在全国范围内汇集多中心的研究经验和数据，为该领域的进一步研究做积累。
精彩问答（QA）Q:初治高危患者使用去甲基化药物和PD-1可获益，那么，不同的PD-1单抗对患者的获益结果会产生不同影响吗？
答：目前国内使用较多的PD-1为信迪利单抗和替雷利珠单抗。总体来看，从机理上讲，替雷利珠单抗与PD-1的结合更加牢固，作用较好，但还需要积累更多临床数据。另外，医院对一些年轻患者尝试阿扎胞苷联合BCL2再加PD-1单抗的方案，也有成功的报道。所以，PD-1作为免疫调节剂和其他药物的联合，在未来可能会给难治患者带来新的机会。
韩冰，医院主任医师、教授、博士研究生导师医院大内科主任助理，血液科红细胞疾病组组长中华医学会血液学血液学分会红细胞疾病组副主任委员中华医学会老年医学会血液学分会第一届委员会红细胞疾病学术工作委员会副主任委员中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS和MPN工作组第二届委员会副组长中国整合医学学会血细胞减少学组副主委中国整合医学学会罕见病学组副主委中国医师协会检验分会红细胞疾病诊断副主任委员中华医学会老年血液分会常委全国慢性病防治分会第一届常务理事北京罕见病学会委员世界中医药联盟理事《中华血液学杂志》通讯编委《ExperimentHematology》《internationalJournalofHematology》审稿人，国家自然科学基金评审专家
往期回顾
第4期李志铭教授：套细胞淋巴瘤的治疗策略及最新进展第3期白鸥教授：解读DLBCL的诊治要点和流程，展望泽布替尼和替雷利珠单抗的应用前景第2期李增*教授：回看CLL一线治疗进展，展望泽布替尼应用前景第1期陈心传教授NK/T细胞淋巴瘤诊治免疫治疗的探索
荟萃名家，聚焦临床
欢迎
