Coverstory处于临床II期的 [复制链接]

近期，德国亚琛工业大学的AlexandrosMariosSofias及其合作者CristianneJ.F.Rijcken和TwanLammers以“Opticalimagingofthewhole-bodytocellularbiodistributionofclinical-stagePEG-b-pHPMA-basedcore-crosslinkedpolymericmicelles”为题在《JournalofControlledRelease》期刊发表研究论文，并被选为该期封面文章。

基于嵌段聚合物（PEG-b-HPMA乳酸接合物）的核内交联胶束（CCPM）已经处于癌症治疗的II期临床研究阶段。在本研究中，作者从宏观和微观两方面研究了CCPM的生物体内分布和靶向位点的蓄积。

作者将荧光基团标记的CCPM静脉注射到荷4T1三阴性乳腺癌(TNBC)的小鼠体内，应用多模态、多尺度光学成像技术观察其在全身、组织和细胞水平的分布。

图1.在体表征CCPM可有效靶向肿瘤。（a）通过3DμCT-FLT成像，作者发现Cy7游离染料，可被肝脏和肾脏迅速清除，使其在小鼠TNBC肿瘤中蓄积非常低。游离Cy7在48小时后几乎完全被清除；（b）CCPM具备长循环特性，清除率较低，随时间的推移，CCPM可明显蓄积于TNBC肿瘤中；（c）热图分析比较游离Cy7和Cy7-CCPM的生物分布特征。CCPM表现出持续蓄积于肿瘤的性质

研究者们进一步利用了无创三维显微计算机断层成像(μCT-FLT)和二维荧光反射成像(FRI)技术对CCPM的在体分布进行了探究。在组织和细胞水平上，进行了大量的免疫组化表征，主要集中在肿瘤细胞、内皮细胞及肿瘤、肝脏和脾脏中的吞噬性免疫细胞。

图2.体外器官分析证实了CCPM可有效蓄积于肿瘤

结果显示，CCPM在4T1TNBC小鼠模型上实现了高效的肿瘤靶向效果(18.6%ID/g)，是肝脏和脾脏的2倍左右(分别为9.1%和8.9%ID/g)。组织切片显微镜分析显示，注射48小时后，入瘤的CCPM有33%已实现入胞，67%位于细胞外。入胞部分的CCPM进行定位分析，发现主要被F4/80+吞噬型免疫细胞摄取，肝脏和脾脏也观察到类似的摄取模式。

图3.CCPM被肿瘤相关细胞的摄取情况。（a）肿瘤相关的白细胞和内皮细胞的荧光显微镜图像。放大图像显示白细胞对CCPM摄取较多，内皮细胞对CCPM摄取较低；（b）F4/80和CD31染色显示CCPM可被F4/80+肿瘤相关巨噬细胞较多摄取；（c）饼状图代表肿瘤中的细胞组成情况。肿瘤细胞占总质量的71%，白细胞24%(其中15%为巨噬细胞)，内皮细胞占5%。如细胞类型旁黑体字所示，1/71的肿瘤细胞，1/5的内皮细胞，2/15的巨噬细胞以及2/9的其他免疫细胞发现成功摄取了CCPM；（d）饼状图显示了不同类型细胞的CCPM胞内分布情况。入瘤的CCPM大部分被免疫细胞吞噬（占比66%），特别是巨噬细胞(占比33%)。其余的CCPM被均分在肿瘤细胞和内皮细胞中(各17%)

研究结果表明：CCPM主要倾向于在肿瘤细胞外累积，这表明该制剂的抗肿瘤效果主要源于其负载的化疗药物在肿瘤微环境中的持续释放。此外，CCPM被免疫细胞的高效摄取，也显示了其通过调节免疫微环境的肿瘤治疗领域的潜在应用。

总之，CCPM在体的生物分布行为、高效的肿瘤靶向性，以及CCPM与关键细胞群之间的互相作用，赋予了这种处于临床II期研究阶段的纳米制剂的多功能特性。