文案策划招聘求职QQ群 http://www.ktyx.com.cn/lehuo/baike/20201113/533.html中医认为肿瘤属于积、伏梁、石瘕等病的范畴，早在《内经》就论及积、伏梁、石瘕与血瘀证的关系。王清任认为：“气无形不能结块，结块者，必有形之血也。”唐容川亦指出：“瘀血在经络脏腑之间，则结为癖。”临床上肿瘤患者亦多有瘀血征象，如肿块、癥积、疼痛、出血、面色黧黑、肌肤甲错、舌质暗紫或有瘀点、瘀斑、脉细涩等。因此，活血化瘀法是治疗肿瘤的重要方法之一。
川芎嗪是活血化瘀药川芎的有效成分，近年来应用于治疗肿瘤的报道越来越多。综合有关文献，川芎嗪对肿瘤的治疗及辅助治疗作用可能通过以下几个途径。
（一）对肿瘤细胞的抑制作用初步实验提示，川芎等活血化瘀药具有抗癌作用[1]。川芎对实验动物肿瘤模型有一定抑制作用[2]。①川芎嗪抑制肿瘤细胞内DNA、RNA、蛋白质的合成。川芎嗪能轻度抑制敏感性K细胞(白血病细胞株的一种)的DNA合成[3]。川芎嗪高浓度时(ug/ml以上)，对体外培养的B16-F10黑素瘤细胞的DNA、RNA和蛋白质合成具有抑制作用，并存在剂量依赖性关系[4]。②川芎嗪对肿瘤细胞有丝分裂的细胞周期具有一定的阻滞作用，诱导肿瘤细胞发生凋亡。川芎嗪能一定程度地阻滞人宫颈癌Hela细胞于G1期，使得G0/G1期细胞比例提高，S期和G2/M期比例降低[5]。对人肺腺癌细A的体外增殖抑制呈剂量和时间依赖，川芎嗪在体外能使A细胞的G0-G1期细胞比例从55.06%上升到72.61%，而S期细胞比例从34.52%降低18.22%[6]。WangY等[7]报道，川芎嗪对细胞内增殖相关NF-kBp65、Bcl-2基因及细胞周期相关cyclinD1基因编码蛋白的表达，呈剂量依赖性抑制骨肉瘤MG63、SAOS-2和U2OS细胞体外增殖。韩艳娇[8]等报道，川芎能减弱人前列腺癌PC3细胞内Akt蛋白磷酸化，抑制下游Bel-2信号通路激活，诱导前列腺癌PC3细胞发生凋亡，而已经磷酸化的pAkt蛋白下调，同时可削弱mTOR及下游p70s6K蛋白的磷酸化，减少肿瘤细胞蛋白合成抑制肿瘤细胞的增殖。YiB等[9]报道，川芎嗪通过ROS/AMPK通路，产生活性氧，激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，促进Bax蛋白转位，导致线粒体膜电位发生改变，释放细胞色素C，激活半胱天冬酶蛋白Caspase-9、Caspase-3，诱导胃癌细胞SGC发生细胞凋亡。③川芎嗪对肿瘤血管新生具有一定的抑制作用。
肿瘤新生血管为肿瘤不断增殖提供营养，促进肿瘤增殖，同时肿瘤细胞在生长过程中又分泌多种物质以加速肿瘤新生毛细血管的形成。YuK等[10]报道，在胶质瘤C6细胞SD大鼠荷瘤模型中，川芎嗪处理组瘤体内微血管密度较对照组明显降低，且川芎嗪处理组荷瘤大鼠体内胶质瘤C6细胞增殖受到明显抑制，试验组处理20天，肿瘤负荷为4.14±2.81mm3，而对照组为55.9±14.12mm3，体外实验发现，川芎嗪处理后胶质瘤C6细胞内血管生成相关VEGF基因mRNA的转录和蛋白质的合成降低，提示川芎嗪抗神经胶质瘤细胞体內增殖与抑制肿瘤血管新生相关。
(二)川芎嗪抗肿瘤转移作用现代医学认为癌症伴有血液黏度升高，可为肿瘤转移提供适宜的条件，尤其是血行播散。在肿瘤血行转移过程中，肿瘤细胞激活凝血系统形成肿瘤栓子而附着于内皮细胞，是建立转移灶的重要环节[11]。20世纪70年代Michaels提出肿瘤高凝学说，认为癌细胞分泌癌凝血因子(Cancercoagulativefactor，CCF)易引起血液高凝，血液高凝又为癌栓转移创造条件[12]。李学汤[13]报道川芎嗪一次给药，对小鼠肝癌细胞肺转移有一定的抗转移作用，但作用较不恒定。刘锦蓉等[4]研究表明，川芎嗪每日在20mg/kg剂量下，给药18日，能显著抑制B16-F10黑素瘤的人工肺转移，其肺转移结节数由个下降到72个。其抗肿瘤转移作用的机制，有关研究表明可能与以下几个方面有关：①提高血小板膜电荷，降低血小板表面活性，抑制其聚集性[14]，使癌细胞不易在血液中停留、聚集、种植，减少转移。另外，机体的“TXA2-PGI2”平衡调节系统在维持血管壁的完整性，调节血小板功能以及对凝血和血栓形成过程均具有重要作用。Honn等[15]认为原发肿瘤以及进入血液循环的肿瘤细胞能破坏TXA2和PGI2的平衡而有利于血小板的聚集，进而导致肿瘤转移的发生。汪承亚等[10]报道TXA2的稳定水解产物TXB2在恶性肿瘤病人，特别是正在转移病人的血浆中明显升高，反映了TXA2与恶性肿瘤转移的密切关系。刘锦蓉等[4]实验发现，小鼠尾静脉接种B16-F10黑素瘤细胞后，血浆TXB2含量显著增高,6-Keto-PGF1a(PGl2的稳定水解产物)明显降低，使TXA2/PGI2比值增大，导致肿瘤转移的发生，经川芎嗪治疗后，血浆TXB2含量明显降低,TXA2/PGL2比值减少，表现出抗肿瘤转移作用。陈少贤等[17]报道，川芎嗪可降低肺癌患者血小板黏附功能、血小板聚集功能，降低凝血因子活性(Ⅷ：C),降低血管性假血友病因子(vWF)、纤维蛋白原(aft)的浓度，提示川芎嗪抗肿瘤转移作用与其抗血小板聚集、黏附,进一步抑制肿瘤细胞血管壁停留相关。王生等[18]报道川芎嗪8mg/kg、24mg/kg、72mg/kg能不同程度延长B16-F10黑色素瘤细胞C57BL6荷瘤小鼠APTT、PT、TT、FIB，并能抑制纤维蛋白的形成，抑制PAI的表达，提高t-PA的表达，从而发挥促进纤溶、改善肿瘤血液高凝状态的作用。②改善机体的免疫功能状态。机体的兔疫功能状态也是影响肿瘤转移的重要因素[1]。刘锦蓉等[4]在观察到川芎嗪的抗肿瘤转移作用的同时，发现其对正常小鼠和荷瘤小鼠NK细胞活性均有增强作用，且能拮抗环磷酰胺对小鼠NK细胞活性的抑制作用，提示其抗肿瘤转移作用也可能与提高机体NK细胞活性关。③改变肿瘤细胞自身黏附、迁移和侵袭能力。林洪生等[19]报道，川芎嗪可降低人肺巨细胞PG细胞表面黏附分子CD44、CD49的表达，削弱肿瘤细胞黏附能力，同时降低内皮细胞间的通透性，抑制PG细胞发生转移。张培彤[20]等报道，川芎嗪能抑制血小板表面CD9、CD42a、TSP抗原表达，减弱血小板对PGCL3细胞运动和黏附的增强效应，抑制人肺巨细胞PGCL3细胞的侵袭和转移。殷娟等[21]报道，川芎嗪能抑制IL-8诱导人卵巢癌SKOV3细胞的迁移作用,50、ug/ml浓度川芎嗪在体外均能通过提高细胞内E-钙黏素表达抑制金属基质蛋白酶-9的表达，抑制IL-8所诱导的人卵巢癌SKOV3细胞的迁移作用，其细胞生物学机制可能与川芎嗪抑制IL-8诱导肿瘤细胞发生的上皮间质转变进程相关。JunY等[22]报道，川芎嗪能降低人卵巢癌SKOV3细胞内ERK1/2，p38、c-Jun蛋白磷酸化水平，减弱AP1蛋白与下游基因启动子区域的结合能力下降，抑制对肿瘤细胞侵袭具有促进作用的IL-8的合成。提示通过ERK1/2，P38MAPK和AP-1信号通路抑制IL-8的生成是川芎嗪抑制SKOV3细胞发生侵袭和转移的分子机制。YuK等[10]报道，川芎嗪能降低神经胶质瘤C6细胞中迁移相关趋化因子受体CXCR4、基质细胞衍生因子SDF-1基因的mRNA的转录和蛋白质的合成，减弱肿瘤细胞的增殖和迁移能力，从而抑制肿瘤的转移。
④抑制肿瘤血管新生。肿瘤的生长早期无血管发生，极少形成转移。当肿瘤增殖至一定细胞数量，启动血管新生。肿瘤细胞穿过基膜稀薄甚至缺如、缺乏血管平滑肌的新生血管壁，随血液循环到达远处器官组织并定植、增殖，形成转移灶。徐晓玉等[23]报道，川芎嗪能降低肿瘤边缘肿瘤微血管密度（MVD)，降低Lewis肺癌中血管内皮生长因子VEGF的表达，抑制血管新生，且抑制强度与川芎嗪作用浓度呈剂量依赖。ChenL等[24]报道，川芎嗪能降低B16-F10荷瘤小鼠瘤组织内血管生成相关CD34和VEGF基因表达，抑制VEGF介导的血管内细胞发生迁移，发挥抑制血管新生，进而抑制B16-F10细胞肺转移。
(三)放射增敏及放射保护作用放射治疗为肿瘤治疗的重要手段之一。薛全福等[25]实验表明，川芎嗪可改善微循环，使其口径、流速、流态和毛细血管数等方面均有明显改善，尤以微动脉最明显。川芎嗪与放射治疗相配合，可改善瘤周围组织及瘤体微循环，增加瘤体血流灌注量，改善癌细胞缺氧状态，从而提高癌组织对放疗的敏感性[26]。另外，放射治疗在治疗肿瘤的同时，也不可避免地引起了一些副作用，从早期改变的放射性肺炎到晚期改变的放射性肺纤维化，从放射性肠炎到晚期的放射性肠粘连等。而川芎嗪通过改善微循环，增加放射部位的血供和氧供，抑制成纤维细胞亢进的纤维合成作用，从而减轻了从早期到晚期的放射性病理变化，达到预防和治疗放射性损伤的目的。陈学忠等[27]研究即表明，川芎嗪能明显抑制纤维细胞生长和增殖，对减轻放射引起的纤维组织增生如放射性肺纤维化放射性皮肤纤维化及放射性肠粘连等均有意义。朱砚萍等[28]报道，口服川芎嗪mg/次，每日3次，可以减轻胸部肿瘤患者放射治疗后肺弥散功能的下降，同时抑制放射治疗后患者血清中介导放射性肺损伤相关细胞因子TGF-β的水平。
(四)对化疗的增效减毒作用化疗亦是治疗肿瘤的重要方法。川芎嗪可能通过降低血液黏稠度和周围血管阻力，抗凝和促进纤维蛋白溶解，改善微循环，化解癌瘤周围形成的纤维蛋白网络，提高癌细胞内cAMP水平，改善细胞膜结构和功能及肿瘤局部缺氧状态，使化疗药和免疫活性细胞更易进入肿瘤细胞内而发挥治疗作用[12]。虽然化疗药已广泛应用于肿瘤临床，但易产生抗药性及多药抗药性，从而限制了其临床疗效的发挥。目前发现川芎嗪对肿瘤耐药具有一定的逆转作用，与川芎嗪作用相关耐药机制主要有：细胞膜P-糖蛋白P-gp和多耐药相关蛋白MRP以能量依赖方式将细胞毒药物泵出细胞外，引起抗肿瘤药物细胞内浓度发生变化发生耐药。谷胱甘肽S-转移酶GST催化亲电性烷化剂与谷胱甘肽相结合或通过非酶结合方式将细胞毒药物排出肿瘤细胞外，并能消除细胞内自由基和过氧化物，保护肿瘤细胞发生耐药。赵永辰等[13]报道，川芎嗪联合化疗可使得10%急性白血病患者骨髓细胞多耐药相关蛋白MRP基因mRNA转录由阳性转为阴性，逆转血病患者耐药状态，提高临床化疗药物治疗急性白血病的有效率。胡艳平等[30]在建立阿霉素对小鼠艾氏腹水癌产生多药抗药性的体内模型基础上，观察了川芎嗪对阿霉素的抗药性的影响。结果表明，阿霉素与川芎嗪合用后，能显著增加阿霉素的细胞毒作用，部分纠正小鼠艾氏腹水癌癌细胞的抗药性，认为可能与其钙拮抗作用及降低谷胱甘肽S-转移酶的活性有关。ZhouC等[31]报道，川芎嗪能够大幅度减少乳腺癌MCF-7/AMD细胞内阿霉素细胞外流的速度及数量，提高细胞内阿霉素浓度增强阿霉素细胞毒作用，实现逆转耐药的作用。解霞等[32]报道，川芎嗪部分逆转乳腺癌MCF-7/AMD细胞对阿霉素耐药的机制与川芎嗪降低肿瘤细胞表面P-gp蛋白表达相关。梅英等[33]报道，川芎嗪通过降低细胞内mdr1基因mRNA转录，减少细胞表面P-pg蛋白表，部分逆转人肝癌细胞株HepG2/AMD对阿霉素的耐药性。WangX等[34]报道，川芎嗪能逆转BEL-/AMD细胞对阿霉素的体外耐药，其机制与川芎嗪通过降低多耐药相关ATP结合转运蛋白MRP1(P-pg）、MRP2、MRP3和MRP5的mRNA转录，降低此类蛋白生成，提高阿霉素在细胞内浓度，增强药物的细胞学毒性相关。另外，化疗与放疗一样，在发挥治疗肿瘤作用的同时，对机体也会产生严重的副作用。陈祥银等[35]研究表明，川芎嗪可明显抑制平阳霉素所致小鼠肺纤维化，且作用优于皮质激素(琥珀酸钠氢化可的松)。刘锦蓉等[4]研究则表明川芎嗪能拮抗环磷酰胺对小鼠NK细胞活性的抑制作用。曲震理[36]等报道，川芎嗪对阿霉素造成的心肌损伤具有一定的保护作用，该作用与川芎嗪降低心肌乳酸脱氢酶活性、提高心肌超氧化物歧化酶活性、降低心肌细胞内丙二醛、NO含量，进而减少过氧亚硝基阴离子(ONOO-)的产生，降低自由基对心肌细胞的损伤相关。同时川芎嗪亦能提高心肌细胞内线粒体酶活性，降低心肌细胞内线粒体酶的损伤，提高心肌对阿霉素毒性的耐受。刘雨晴等[37]报道，川芎嗪能减少5-Fu化疗的食道癌患者心悸、胸闷和心前区疼痛等心脏毒性反应的发生，心电图检测发现ST-T段下降、T波低平或倒置、窦性心动过速、房室传导阻滞、室性期前收缩及右束支传导阻滞的发生率亦明显下降。梁后杰[38]等报道，川芎嗪可减少环磷酰胺所导致以白细胞下降为表现的骨髓抑制，促进骨髓基质成纤维细胞增殖、骨髓单个核细胞黏附骨髓基质细胞伸展及相互融合，骨髓基质造血细胞混合集落的形成和生长，发挥重建骨髓造血能力，加速环磷酰胺化疗后骨髓自主造血功能抑制的恢复。
(五)调节机体的免疫功能郎杏彩等[39]研究表明，大鼠注射川芎嗪后，外周血淋巴细胞转化率显著高于对照组，表明其有增强免疫系统功能的作用；还能显著增加小鼠单核巨噬细胞的吞噬功能，而巨噬细胞在抗肿瘤治疗中发挥重要作用，其杀伤肿瘤细胞的能力与其产生IL-1的能力有关。川芎嗪增强巨噬细胞的吞噬功能，有利于机体对肿瘤细胞的杀伤。程建祥等[40]研究亦表明，川芎嗪能显著提高大鼠外周血中性粒细胞吞噬功能，从而改善机体的非特异性防御功能；还能显著提髙大鼠淋巴细胞酸性α-醋酸萘酯酶的阳性百分率，提示其对细胞介导免疫功能具有促进作用。刘锦蓉等[41]实验结果表明，川芎嗪对小鼠脾淋巴细胞增殖反应的影响与剂量有关。在~0μg/ml时，川芎嗪对正常小鼠和荷瘤小鼠脾淋巴细胞增殖反应有明显的抑制作用。在合适浓度的促有丝分裂剂刀豆素A(2μg/m1)作用下，正常小鼠和荷瘤小鼠脾淋巴细胞对川芎嗪的反应性不同，荷瘤小鼠灌服川芎嗪后，其淋巴细胞3H-TDR掺入量明显增加，对植物血凝素刺激的反应性不因荷瘤而降低，提示川芎嗪具有免疫调整作用。肖伟等[42]报道，川芎嗪可诱导人肺鳞癌L78细胞、人肺腺癌PG细胞、人小细胞肺癌SCL细胞IFN-y的表达，抑制IL-4、IL-6的表达，同时诱导小细胞肺癌SCL细胞表达IL-2。此外川芎嗪亦可提高肺癌患者外周血单个核细胞中IL-2、IFN-y的表达。表明川芎嗪可促进肺癌细胞株和肺癌患者外周血单核细胞从Th2优势状态向Th1优势状态转变，重建肺癌患者机体免疫，抑制肿瘤免疫逃逸的发生，降低肿瘤细胞转移发生几率。髙婷等[43]报道，川芎嗪能降低卵巢肿瘤患者外周血单个核细胞的IFN-y和T-bet的表达频率和强度，显著降低IL-4和GATA3的表达频率和强度，表明川芎嗪通过调控转录因子T-bet和GATA3，调节Th0细胞向Th1/Th2细胞的分化平衡，实现逆转卵巢癌患者Th2优势免疫状态。
总之，川芎嗪可通过多种环节而发挥对肿瘤的治疗及辅助治疗作用，但其临床应用效果如何尚不清楚。另外，由于目前活血化瘀法在肿瘤治疗中的作用看法还不一致，甚至有学者认为，某些活血化瘀方药有促进肿瘤扩散和转移、降低免疫功能及加重出血的作用。因此，对川芎嗪的抗肿瘤作用还有待于进步深入研究，以验证其确切的疗效。相信，随着研究的深入，川芎嗪有望在肿瘤的治疗中发挥其应有的作用。
本文内容来源于陈可冀主编的《川芎嗪的化学、药理与临床应用》人民卫生出版社年5月第2版，第-页。
参考文献：
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