北京中科联合白癜风专科医院是哪家 http://www.zgbdf.net/baidianfengbaojian/xinlitiaojie/20116.html免疫治疗作为肿瘤领域革命性的治疗方式，可显著改善众多晚期肿瘤患者的预后。免疫治疗药物的作用机制虽已有颇多研究，但关于药物应答及毒性的相关预测因素还未被充分阐明。在众多影响因素中，研究者们发现同时使用抗生素和/或类固醇似乎是免疫治疗疗效不佳的潜在预测因素。MeriggiF等人通过对前期研究结果的回顾总结，梳理了抗生素和类固醇两类药物在免疫治疗反应中产生负面影响的相关证据，并发表在CancerImmunology,Immunotherapy杂志上。
抗生素可能通过改变肠道微生物从而影响免疫治疗的抗癌效果
肿瘤患者，尤其是晚期肿瘤患者，常伴有炎症和感染，经常需要抗生素治疗。而肠道微生物在人类的多种生理病理过程中起重要作用，并与良好的免疫功能密切相关。但抗生素治疗可能导致肠道菌群失调，从而改变正常的肠道内稳态，影响局部和全身的病理生理过程，并对免疫系统产生重大影响。有研究显示，抗生素的应用可能促进了癌症的发生。这一现象结果只能通过药物对肠道微生物群的调节作用来解释。细菌主要通过两种机制诱发癌变：一种是诱导体内器官发生慢性炎症过程导致癌变，二是通过产生致癌代谢物促进癌变。过去10年中，陆续发表的研究也显示，抗生素治疗往往会增加癌症风险，并降低癌症治疗效果。
目前已有研究证明，广谱抗生素可通过调节肠道微生物群而对免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效产生负面影响。虽然一些研究强调了抗生素治疗和ICIs之间的密切关系，但关于抗生素何时应用及应用多久会影响免疫治疗的疗效，还不甚清楚。
有研究认为ICIs治疗的晚期癌症患者中，累积或长期使用抗生素治疗是患者PFS和OS较短的独立预测因子。也有研究给出了抗生素具体使用时间对免疫疗效的影响。多个研究一致认为，在免疫治疗启动前一定时间段内给予抗生素治疗，会导致免疫治疗疗效不佳：如，在免疫治疗开始前30天或60天内使用抗生素会增加肿瘤的疾病进展风险，缩短PFS和OS；在免疫治疗前42天内未接受任何抗生素治疗的患者的OS延长了3.4倍，且PFS更长。但在免疫治疗开始前的60天之前或免疫治疗期间使用抗生素治疗似乎不会影响免疫治疗的临床结果。有研究者认为抗生素治疗停药后1至3个月，微生物群才能恢复到初始状态，但有时需要数年时间才能完全恢复。但使用抗生素是否代表了一个真正独立的治疗生物标志物，或者是总预后较差的替代物（需要使用抗生素的患者通常有额外的共病）仍存在争议。
所以，仍有许多未被确认的因素，如抗生素使用时机、是否所有的抗生素均会有影响、基线肠道微生物群情况等对ICIs疗效的影响、粪菌移植治疗克服该不利影响的可能性等。未来仍需要前瞻性研究验证这些可能性和结果。
类固醇既是免疫治疗的相对禁忌，也是其免疫相关不良反应的治疗首选
由于皮质类固醇的免疫抑制作用，其被认为能够降低免疫治疗的疗效，指南也将同时使用类固醇作为ICIs的相对禁忌症。Giles等人指出，地塞米松（DEX）的免疫抑制作用包括上调CD4和CD8+T细胞中的CTLA-4mRNA蛋白表达，阻止CD28介导的进入细胞周期和细胞分化。因此，相比于阻断PD-1，似乎阻断CTLA-4可部分预防地塞米松对免疫反应的一些负面影响。皮质类固醇通过抑制IL-2介导的效应T细胞活化和调节性T淋巴细胞增加来抑制某些重要的T淋巴细胞功能，从而发挥其免疫抑制作用。此外，类固醇似乎能引起微生物群的改变，并刺激巨噬细胞的M2极化。此外，ICIs会导致免疫相关不良事件（irAE），可能涉及任何器官，而类固醇则常是治疗irAE的首选。
类固醇与免疫治疗之间的关系仍然存在很大争议。由于其免疫抑制特性，应用皮质类固醇既是ICIs引起的irAE的主要治疗方法，也是ICIs临床试验的排除标准（一般为每日强的松当量≥10mg）。通常，当irAEs为2级或更高级别时，类固醇给药（如泼尼松）的剂量为0.5-2mg/kg/天，如果症状缓解，随后可能会逐渐滴定减少剂量。这种对irAEs的治疗似乎对免疫治疗疗效或严重irAEs后重启ICIs再治疗的疗效没有影响，也没有显著抑制T细胞的功能。在类固醇类型和剂量方面则仍然是一个未确认的问题，一项大型系统性回顾研究显示，暂无关于皮质类固醇的确切类型和剂量阈值；但同时有研究则发现，在启动ICIs治疗同时应用类固醇的晚期NSCLC的患者中，与使用10mg/天的泼尼松或当量激素的患者相比，使用≥10mg/天的泼尼松的患者其RR、PFS和/或OS数据更差。
另一个无法确认的则是同时应用类固醇治疗的持续时间对ICIs疗效的影响。有研究发现强的松10mg/天持续2周可能与较差的生存结局相关。但另一项小型研究中发现，晚期非小细胞肺癌患者如因改善肿瘤相关症状而应用类固醇治疗，则会导致明显较差的预后，但如果类固醇的使用是为了治疗irAEs或COPD恶化等，则不会对预后产生不利影响。
因为免疫治疗的出现，今天我们能够真正意义上讨论晚期癌症成为“慢性”疾病的可能。但目前也仅有小部分的患者可因此获益，正因如此，未来的研究将把焦点放在识别有效生物标志物或影响因素上。目前研究结论显示，免疫治疗的两个公认的疗效影响因素为：引起肠道菌群失调的抗生素；与ICIs同时使用的类固醇。
研究证明了肿瘤免疫治疗时，抗生素治疗应慎重使用，除非是有在危及生命的情况，应避免使用抗生素，尤其是对免疫治疗出现客观应答或疾病稳定的患者。
另一方面，随着免疫治疗的广泛应用，ICIs与皮质类固醇同时应用已成为一个重要且实际的问题。可能情况下，应避免同时使用类固醇，但需要考虑实际情况：首先，对于有症状的脑转移患者，应尽快使用最低有效剂量的强的松或等效物。其次，在发生irAEs的情况下，应根据临床需要，选择一个快速滴定的诱导剂量。
最后，应尽量避免使用类固醇来缓解疼痛、疲劳、食欲减退或肿瘤性发热等症状。
参考文献MeriggiF,ZaniboniA.Antibioticsandsteroids,thedoubleenemiesofanticancerimmunotherapy:areviewoftheliterature.CancerImmunology,Immunotherapy,:1-7.关于特瑞普利单抗
特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益?，英文名：ToripalimabInjection）是君实生物自主研发的抗PD-1单抗，于年12月17日获批上市，用于治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤，并获得年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》、年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》和年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南》推荐。
截至目前，特瑞普利单抗已在全球开展了30多项临床研究，积极探索在鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、乳腺癌、肾癌等适应证的疗效，以及开展多种联合方案在多种疾病领域中的有效性和安全性研究。
审批编号：JSSW
有效期至：年1月7日
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