肿瘤治疗的两类靶点：
肿瘤细胞和肿瘤免疫微环境
所有的抗肿瘤治疗，都是基于两种最本质的原理——直接杀伤肿瘤细胞，或通过调控免疫微环境，达到杀死肿瘤的目的。免疫检查点抑制剂(ICB)属于后者。ICB治疗靶向肿瘤免疫微环境，解除“刹车”，从而激活人体本身的免疫系统，依靠自身的免疫机能杀灭肿瘤细胞。
(Cell.Oct4;(2):-)
20-40%的肿瘤患者对ICB单药治疗原发耐药
自年ICB在国内上市，截至目前国内共上市国产/进口ICB8个，适应症也迅速扩展至8大癌种。在临床应用中为了避免无效用药，临床医生通常会使用免疫组化方法和NGS方法进行PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定状态（MSI）的检测，从而对患者的免疫治疗获益进行预测。但是，大规模临床研究的数据显示，即使biomarker阳性的患者在使用ICB治疗时，还是有超过一半的患者无应答，对免疫治疗产生原发性耐药的患者比例比化疗高（图1），可见肿瘤免疫微环境（TIME）的复杂性。
图1.原发性耐药比例
(Lancet.May4;():-.;NEnglJMed.Dec3;(23):-.;NEnglJMed;:-26.;Lancet.Nov23;():-.)
肿瘤免疫微环境(TIME)状态
决定免疫治疗获益与否
肿瘤细胞为了能够逃避机体的免疫监视、在体内增殖形成肿瘤组织，因而会尽可能形成一个免疫抑制环境。TIME可以划分为三大类型：I-ETIMEs（图2a），I-ITIMEs（图2b）和TLS-TIMEs（图2c）。
图2.肿瘤免疫微环境分类
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I-ETIMEs：肿瘤细胞核心缺乏细胞毒性T淋巴细胞（CTL，攻击肿瘤细胞的“主力*”），而同时肿瘤细胞周围分布有肿瘤相关巨噬细胞和纤维巢，阻止CTL进入肿瘤核心。I-ETIMEs通常与多种上皮细胞癌有关，如结直肠癌、黑色素瘤和胰腺导管癌等。
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I-ITIMEs：富集了表达PD-L1的肿瘤细胞和髓系免疫细胞，并且PD-1表达的CTL也高度浸润其中。其中一部分I-ITIMEs中的肿瘤细胞存在DNA错配修复缺陷，导致MSI-H，从而产生更多新生抗原。
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TLS-TIMEs：这种微环境类型有很明确的三级淋巴结构，三级淋巴结构中包含有调节T细胞、B细胞、巨噬细胞等。该结构通常存在于侵袭性肿瘤的边缘和基质中。
(NatMed.May;24(5):-.)
目前，已有很多高等级证据证明TIME中的免疫细胞成分与免疫治疗疗效的相关性（表1）。
表1.TIME中的免疫细胞成分
与各癌种免疫单药疗效相关性汇总
+表示正相关，-表示负相关
例如，在最近新发布的NICHE研究结果中，可手术的肠癌患者接受双免联合新辅助治疗，dMMR患者%病理缓解，值得
