纳米粒子自组装超细氧化铁缺氧触发的 [复制链接]

研究进展：缺氧是大多数实体肿瘤普遍存在的现象，在化学抵抗、放射抵抗、血管生成和侵袭性方面起着重要作用，严重影响肿瘤对化疗和放疗的反应。了解肿瘤缺氧在患者中的分布和程度，对临床提供个性化治疗具有重要意义。然而，如果没有足够的血管，用于临床成像技术的传统造影剂将难以在实体肿瘤的缺氧区域积累，从而导致体内缺氧的检测成为一大挑战。磁共振成像（MRI）是临床诊断中最好的无创方法之一，其具有出色的深层组织对比度和空间分辨率。同时，在各种造影成像剂中，超细氧化铁纳米粒子（UIO）在肿瘤内部区域具有相当大的渗透功效，由于其均匀的尺寸分布、良好的生物相容性和易于功能化的表面而被广泛用作T2加权磁共振成像造影剂。因此，UIO增强的磁共振成像通过刺激响应的UIO自组装的智能设计吸引了越来越多的对肿瘤诊断和治疗的兴趣。然而，操纵低氧触发的UIO自组装和描绘实体肿瘤中精确的低氧分布仍具有挑战性。

解决方案：本文中开发了一种新型的缺氧成像探针UIO-Pimo，由缺氧触发的自组装超细氧化铁（UIO）纳米颗粒和组装响应荧光染料（NBD）组成，提供双模式的体内成像。同时作者将硝基咪唑基改为苯基，制备了一种化学结构相似的配体（B）作为对照。在此策略中，UIO-Pimo使用硝基咪唑衍生物作为缺氧敏感部分（Pimo），其信号强度随着氧分压的波动而变化。在缺氧条件下，Pimo在NADPH和还原酶的存在下，可以不可逆地与硫醇结合形成稳定的还原性加合物。与半胱氨酸以一定比例偶联到UIO表面后形成缺氧成像探针UIO-Pimo，在缺氧下构建UIO纳米粒子的分子间交联，会不可逆地形成更大的纳米粒子组装体（图1）。缺氧触发的自组装发生时，纳米粒子聚集成凝聚态，同时，自组装的内部变得更有凝聚力，并挤出水分子。因此，这些自组装的内部整体环境变得更加疏水性，并“开启”了NBD的荧光（图2）。

图1.UIO纳米粒子自组装的原理，增强缺氧触发的MRI信号和荧光；UIO-Pimo和UIO-B体外低氧反应敏感性的研究

图2.体外和体内的低氧反应性荧光增强

体内实验结果进一步证实了此缺氧成像探针能够及时显示肿瘤内部区域的MRI信号，其信号增强表现为长期有效的特征，并逐渐达到3.69倍放大。同时，该探针在肿瘤切片缺氧区也表现出明显的绿色荧光。此外，还开发了一种MRI差值法，以可视化三维分布和描述缺氧肿瘤区域在整个小鼠体内的范围（图3）。

图3.肿瘤内缺氧区域的分布。（a）低氧区(虚线区)由MRI差值法显示，缺氧诱导因子HIF-1α抗体的免疫荧光（b）和Pimonidazole的HE染色（c）在8h肿瘤组织的横截面上显示；（d）旋转图像显示低氧在肿瘤内在全身的体内分布，由MRI差值法计算。*色圆圈表示肿瘤组织

结论：构建了新型缺氧成像探针UIO-Pimo，该探针专门自组装以放大体内和体外荧光和磁共振成像的缺氧成像信号。开发了磁共振成像差值方法来描绘全身肿瘤内的3D缺氧区域，为临床医生提供关于缺氧的准确信息由于此缺氧显像探针在低氧肿瘤内具有显著的穿透和积累效率，因此此缺氧显像探针也可以作为低氧靶向给药的多功能平台，同时可以监测其与低氧相关的治疗效果。

参考文献：ChunyingChen,etal.Hypoxia-TriggeredSelf-AssemblyofUltrasmallIronOxideNanoparticlestoAmplifytheImagingSignalofaTumor.J.Am.Chem.Soc..DOI:10./jacs.0c