药创Insight领域篇
精准医疗专题行业研究系列第1期内容1.精准医疗行业概览—从科研转化到临床应用，革新医学诊疗实践范式1.1.精准医疗的概念定义与特征分析如何理解精准医疗区别传统医疗的“定量化、个体化，事前预防、连续性”1..精准医疗的时代背景与驱动因素如何理解技术创新驱动、市场需求拉动之间伴随因势利导的*策、资本驱动力1..1.基因测序与大数据分析等科技进步助力医学革命1...遗传病、肿瘤等疾病诊疗与预防的市场需求增加1..3.*策支持与资本助推促进精准医疗创新创业繁荣药创Insight领域篇
精准医疗专题行业研究系列第期内容
1.3.精准医疗的各国*策与产业布局
如何看待各国因势利导、各具特色的“精准”支持*策与产业布局
1.3.1.美国精准医学计划率先启动新趋势
1.3..中国精准医疗计划已成为国家战略
1.3.3.其他国家的精准医疗计划各显特色
药创Insight领域篇
精准医疗专题行业研究系列第3期内容
1.4.精准医疗主要应用及其市场概况
1.4.1.疾病的精准预防：出生缺陷筛查、肠道菌群检测等疾病风险防控
1.4.1..NIPT市场格局基本稳定，渗透率有待提高，PGS/PGD市场增速较快
1.4.1..微生物菌群测序起步不久，用于疾病防控与健康管理的市场前景广阔
1.4..疾病的精准诊断：遗传病、肿瘤致病基因检测等疾病分型与诊断
1.4..1遗传病诊断市场分散，罕见病诊断服务需要拓展病种，有待*策激励
1.4..肿瘤诊断垂直细分领域竞争激烈，液体活检领域有较大发展空间
药创Insight领域篇
精准医疗专题行业研究系列第4期内容
1.4.3疾病的精准治疗：个体化用药、分子靶向药物等疾病个性化治疗
1.4.3.1药物基因组学（Pharmacogenomics,PGx）指导个体化用药
药创Insight领域篇
精准医疗专题行业研究系列第5期内容
1.4.3.伴随诊断（CDx)指导肿瘤精准治疗，诊疗一体化催生增量市场
药创Insight领域篇
精准医疗专题行业研究系列第6期内容
14.3.3分子影像辅助肿瘤精准诊疗一体化，加速从临床验证走向商业化
正文（续）
1.4.3.分子影像辅助肿瘤精准诊疗一体化，从临床验证加速走向商业化
目前，分子影像是辅助肿瘤精准诊疗一体化的重要工具手段，相关科研成果正加速临床验证进入商业化推广，市场增长潜力较大。
（1）分子影像的定义、功能优势及其主要应用价值：
分子影像（molecularimaging）是运用影像学手段显示组织水平、细胞和亚细胞水平的特定分子，反映活体状态下分子水平变化，对其生物学行为在影像方面进行定性和定量研究的科学。分子影像技术是医学影像技术和分子生物学、化学、物理学、放射医学、核医学以及计算机科学相结合的一门新的技术。它将遗传基因信息、生物化学与新的成像探针进行综合，由精密的成像技术来检测，再通过一系列的图像后处理技术，达到显示活体组织在分子和细胞水平上的生物学过程的目的。国际权威期刊《CA:临床医师癌症杂志》、《科学》及《自然》等杂志也纷纷指出：“肿瘤分子水平诊疗是未来医学的发展方向和新模式，而在体分子靶点的特异识别及靶向干预是实现肿瘤分子水平诊疗的技术关键。”分子影像是以肿瘤关键分子靶点作为识别及干预目标，借助注入体内的特异性分子探针和高灵敏影像设备，在活体状态下对分子靶点进行成像的新技术,由于其具备在体、原位、直观及可定性定量的优点，它使肿瘤分子水平的早期发现、精确诊断、靶向治疗及疗效监测成为可能，从而成为解决肿瘤分子诊疗问题的重要手段，也是与其他诊断技术、个体化药物协同支撑精准医疗实现的关键技术。
分子影像技术与经典的医学影像技术相比，具有“看得早”的特点，经典的影像诊断（X线、CT、MRI、超声等）主要显示的是一些分子改变的终效应，即器官发生了器质性变化之后才能进行观察，仅能用于具有解剖学改变的疾病检测。而分子影像技术能够探查疾病过程中细胞和分子水平的异常，在尚无解剖改变的疾病前检出异常，为探索疾病的发生、发展和转归，评价药物的疗效中，起到连接分子生物学与临床医学之间的桥梁作用。传统影像学主要依赖非特异性的成像手段进行疾病的检查，如不同组织的物理学特性(如组织的吸收、散射、质子密度等)的不同，或者从生理学角度(如血流速度的变化)来鉴定疾病，显示的是分子改变的终效应，不能显示分子改变和疾病的关系。因此，只有当机体发生明显的病理或解剖结构的改变时才能发现异常。虽然图像分辨率不断提高，但是若此时发现疾病，已然错过了治疗的最佳时机。然而，在特异性分子探针的帮助下，分子影像偏重于疾病的基础变化、基因分子水平的异常，而不是基因分子改变的最终效应，不仅可以提高临床诊治疾病的水平，更重要的是有望在分子水平发现疾病，真正达到早期诊断。分子影像学不再是一个单一的技术变革，而是各种技术的一次整合，它对现代和未来医学模式可能会产生革命性的影响。
分子影像学的优势，可以概括为三点：
其一，分子影像技术可将基因表达、生物信号传递等复杂的过程变成直观的图像，使人们能更好地在分子细胞水平上了解疾病的发生机制及特征；
其二，能够发现疾病早期的分子细胞变异及病理改变过程；
其三，可在活体上连续观察药物或基因治疗的机理和效果。通常，探测人体分子细胞的方法有离体和在体两种，分子影像技术作为一种在体探测方法，其优势在于可以连续、快速、远距离、无损伤地获得人体分子细胞的三维图像。它可以揭示病变的早期分子生物学特征，推动了疾病的早期诊断和治疗，也为临床诊断引入了新的概念。
目前为止，分子影像学主要应用在基础研究领域，受到学科本身发展水平和法律法规的限制，临床前试验和临床实验虽相对开展较少，但也在逐渐增加。随着精准医疗计划的开展，分子影像技术与设备研发得到重视，有望加速其临床应用。下面总结分子影像在辅助肿瘤精准诊疗与新药研发中的主要应用：
（1）肿瘤等疾病的早期诊断：目前临床对肿瘤等疾病的影像学诊断是大体病理改变为基础的，远远晚于在分子、细胞、组织水平的病变。用分子影像学可对分子水平的病变进行检测，而不单单是疾病终末期得解剖改变；（）肿瘤治疗的疗效观察：肿瘤性病变的保守治疗通过常规影像方法评价治疗一段时间后肿瘤体积的缩减观察疗效，而用分子影像方法在治疗极早期就可以反映出治疗的效果，为抗肿瘤药物疗效提供全面实时动态评估；（3）辅助肿瘤的精准手术治疗：利用分子影像显示肿瘤分子生物层面的早期生物特征，指导临床手术治疗，近年来正逐渐从实验室研究转化为临床应用。光学分子影像导航技术可在术中提供客观的肿瘤边界或者特异性组织边界信息，帮助医生提高手术成功率、降低手术创伤、减少医疗费用、避免手术意外发生、促进病人康复。（4）辅助抗肿瘤药物研发（临床前研究）：利用分子影像学技术，将受测试药品用探针标记，再将这些标记过的药物取微克量注入到动物体内，就可以监测药物在动物体内的运动情况，从而判断该药物是否能够准确到达靶区。利用分子影像技术，可以只需更小和更安全剂量的药物就可以证明药物是否成功地与细胞表面的靶标性蛋白受体相互作用，从而可以大大缩短动物试验的时间，减少参与试验的动物数量，因此，利用放射性同位素标记和PET/SPECT分子显像技术不仅可以加快新药研发速度，也能降低研发成本与失败风险。（）分子影像指导肿瘤个体化用药与精准手术治疗的作用凸显，光学分子影像手术导航系统加速走向临床应用
分子影像能通过实时在体成像监测抗肿瘤靶向药物或免疫治疗药物对应的生物标志物动态变化水平，评估肿瘤异质性对于药物治疗疗效的影响，从而更佳有效地指导肿瘤靶向药物用于个体化治疗。以较为成熟黑色素瘤的免疫检查点诊断和PD-1单抗治疗研究为例，Chatterjee等报道，采用64Cu对鼠抗PD-1单克隆抗体进行放射性标记后的PET成像显示，64Cu摄取与PD-L1表达具有强相关性（r=0.，P0.05），且采用64Cu对临床批准的PD-1抗体进行放射性标记后，可以利用PET成像直接观察其在体内的分布，在注射64Cu标记的抗体后1h内即可检测到PD-L1的表达；另外，使用In标记PD-L1抗体，可以作为单光子发射计算机体层成像检测PD-L1表达的探针，同样可以观察In标记的免疫治疗药物在体内的分布及水平。因此，PET及单光子发射计算机体层成像能够实现PD-L1特异性核素显像，从而实现快速、敏感且无创地检测不同肿瘤中PD-L1的表达水平。此外，近年来，结直肠癌中多采用肿瘤标本活检及固定免疫组织化学分析的方法检测肿瘤免疫检查点的表达，并预测哪些肿瘤可以在免疫治疗中受益，进而评估肿瘤免疫治疗的效果。但肿瘤具有异质性，且免疫检查点分子的表达是动态和异质的，固定免疫组织化学分析可能无法提供充足及准确的信息，而分子影像可以提供关于受体表达水平的实时信息，监测肿瘤进展中免疫检查点分子的动态表达水平，指导肿瘤个体化治疗。年免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L单抗药物全球市场规模接近百亿美元，预计随着新适应症获批将增长至亿美元。因此，使用PET和光学成像等分子影像技术检测PD-1分子水平，作为患者免疫诊疗的分层依据具有广泛市场前景。
光学分子影像导航技术逐步成熟，相关设备研发正加速走向临床应用，科研成果加速临床转化带来产业发展机遇。美国哈佛大学医学院JohnV.Frangioni教授提出，光学分子影像引导下的手术将为癌症治疗提供重要的帮助，而分子影像手术导航系统也将成为外科医生实施精准诊疗的利器，未来十年内，该技术将在肿瘤临床应用中发挥重要作用。年，欧洲科学家研发了分子影像手术导航的原型系统，并成功应用到人体卵巢癌的临床手术中。01年，中国科学院自动化研究所也研发出了有自主知识产权的光学分子影像手术导航系统（图16），目前已经应用于人体乳腺癌前哨淋巴结的术中精确定位和精确治疗上。与传统的基于超声波技术的临床手术导航及术前影像融合的机器人手术相比，该技术不仅可以用于早期发现和精确诊断，还可以为基于影像的精准手术切除提供强有力的支持，不仅极大地推动生命科学和临床医学的发展，前沿科研成果有也望加速转化为产业增长点。
图16中国科学院分子影像重点实验室自主研发的光学分子影像手术导航系统图示
资料来源：中国科学院分子影像重点实验室
随着精准医学需求的不断提升，更加灵敏和精准的术中医学影像技术成为临床医生及肿瘤患者的迫切需求。常规的医学成像技术如CT、MRI和PET能够对5mm以上的肿瘤进行成像，对小于5mm的早期微小肿瘤的需要开发新兴的分子影像技术用于精准成像。光学分子影像手术导航技术作为一种新兴的医学影像方法，可以辅助医生在实施肿瘤切除的过程中，精确定位肿瘤的边界。临床实验中，基于近红外光成像理论和系统的光学分子影像导航系统为医生实施精准手术提供了强大的帮助，并提高了患者的术后生存率。激发荧光分子成像(FMI)技术作为光学分子影像技术的一个重要分支，已经被应用到了很多临床外科手术中，如卵巢癌、早期食管癌诊断和前哨淋巴结探测。对于复杂手术来说，应用FMI技术具有三个方面的优势：①对早期微小肿瘤病灶的检测具有很高的灵敏度和特异性；②在切除病变组织的过程中可以实时监测切除效果，引导实现精准手术；③对于医生和患者来说，由于没有接触和辐射，对传统手术过程没有影响。目前的临床研究已经证实，采用FMI技术能够对早期微小肿瘤组织进行高灵敏且精确的导航切除。
目前，一些基于荧光成像的实验室和商业化系统已实现临床应用。特别是一些里程碑式的研究，如精确的肿瘤成像和神经损伤保护手术，均旨在提高术中成像的精度。目前基于FMI技术的系统（图17）根据手术应用方式，可以分为开放式手术系统和内窥式FMI系统，而且不同类型的FMI系统在不同方面具有不同的优势。另外，也可根据现有特点分将其为便携式、功能型及内窥式三种类型。
图17术中激发荧光分子成像（FMI）系统
(a)Novadaq公司的SPY?系统；(b)Artemis?系统；(c)Hamamatsu公司的PhotodynamicEye(PDE?)成像系统；(d)Fluoptics的Fluobeam?系统；(e)FLARE?成像系统；(f)多光谱FMI系统；(g)光学分子影像手术导航系统。
资料来源：《中国工程科学》杂志
基于术中激发荧光分子成像（FMI）技术的光学分子影像手术导航系统已进入临床应用，科研机构与器械公司研发的商业化产品正逐渐用于肿瘤术中成像和肿瘤的精准定位与切除，助推肿瘤精准、微创手术治疗市场扩容。
作为用于开放手术的术中荧光分子系统，多光谱术中FMI系统具有图像获取和处理的优势。FLARE?成像系统由哈佛大学医学院放射科Frangioni实验室研发，这个研究系统已经被应用到如肿瘤手术和前哨淋巴结成像等许多临床应用中。由德国慕尼黑工业大学研发的多光谱FMI系统与FLARE系统类似，具有对激发光衰减进行图像处理的优势，并且已经应用到了人体卵巢癌手术。由中国科学院分子影像重点实验室研发的FMI系统具有操作便捷的优势。为了保证从两个相机中获取到的图像进行快速和精准的融合，该系统利用特征点算法提高图像结果的精度。该系统已经成功应用于临床乳腺癌前哨淋巴结活检和肝癌肿瘤探测中。由于术中FMI系统旨在帮助外科医生进行精准手术，许多商业化产品都要考虑便捷性设计。Novadaq技术公司研发的SPY?系统是FDA认证的第一种FMI产品。该系统已经展示了其在血管搭桥手术中的应用。最近，SPY?系统利用荧光显像剂吲哚菁绿(ICG)在6例乳腺癌病例上实现了术中评估乳腺癌根治术效果。Hamamatsu公司的Photody-namicEye(PDE?)产品也通过了FDA认证，并用于临床应用中，包括乳腺癌前哨淋巴结探测和肝肿瘤手术。该手持式系统能够发出nm的近红外光，并利用单CCD相机探测反射的荧光。但由于LED光能的限制，其图像质量还需进一步提高以更好地适应后续的术中应用。另一种手持式设备是Fluoptics公司生产的Fluobeam?系统，与PDE?设备功能类似，也被应用到了临床试验中。此外，Artemis?系统能够同时显示荧光和白光的融合图像，并用于神经手术，在脑肿瘤手术治疗中可以起到神经保护作用，通过使用荧光探针，近红外荧光成像能够提供高分辨率、高灵敏度的实时成像结果，引导医生避免神经损伤。
作为用于内窥手术的术中分子影像导航系统，将光学分子影像与内窥镜及腹腔镜系统融合的近红外内窥FMI系统能够为肿瘤及微创肿瘤治疗提供一种较好的解决方案。近年来，内窥镜和腹腔镜成像系统已经广泛应用于介入式微创手术中，并可以用于解决光学探测深度问题。目前常用的商业内窥镜系统采用~nm的可见光光谱进行成像。因此，医生只能通过经验对病变组织和正常组织的细微差别和对比度实施手术操作。为了更灵敏地探测早期微小肿瘤，提高治疗效果，许多内窥技术如图像增强内窥镜技术、内窥显微技术和近红外荧光内窥技术被用于提高诊断精确性。由于近红外内窥技术在术中高信背比成像中的优势，目前一些研究将近红外内窥FMI系统设计用于术中图像引导手术。Plante等报道了利用内窥FMI系统进行宫颈癌和子宫内膜癌前哨淋巴结探测。探测结果显示，在近红外FMI系统的帮助下，前哨淋巴结的探测能够达到96%的整体效率。Pan等[采用荧光成像系统、共聚焦显微内镜和蓝光膀胱镜，结合荧光标记的CD47抗体作为分子显像剂，用于精确诊断人体膀胱肿瘤。结果显示该方法可以实现8.9%的灵敏性和90.5%的特异性，提高了膀胱癌诊断和切除的彻底性。中国科学院分子影像重点医院胸外科合作，自主研发内窥式光学分子影像手术导航系统，可以高灵敏度地检测肺癌结节病灶及乳糜管位、肺段造影等疾病，为临床手术治疗提供了有效帮助。
总结而言，手术导航系统已成为精准医疗与数字化医疗的重要入口，让医疗器械通过手术导航系统变得更智能、更精准，已经成为手术器械需要具备的核心竞争力。分子影像数据未来或将成为患者选择治疗方案的重要参考指标。光学分子影像手术导航系统作为率先开始进入临床应用的新型手术导航系统，具有较高的技术壁垒，其辅助肿瘤精准手术的应用市场近年有望快速增长。
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