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IARC最新数据显示，年头颈部恶性肿瘤全世界新发病例60万例。尽管进行了强化联合治疗（手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等），仍有50％的患者无法治愈。由于头颈癌的预后较差，且最常在晚期进行诊断，因此寻找可早期诊断这些肿瘤的生物标志物对于降低发病率和死亡率至关重要。本期将从基因水平、蛋白水平、代谢水平以及微生物等角度对头颈部肿瘤潜在生物标志物进行分享。
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基因水平
基因表达的变化被认为是潜在的生物标志。在基因组方法中，使用各种方法来分析遗传畸变，例如DNA测序，单核苷酸多态性分析和杂交技术。这种方法的好处是它还可以揭示疾病的根本原因。但癌症是许多基因相互作用的疾病，单一生物标志物可能不足以诊断，因此建议使用基因生物标志物组来对头颈部肿瘤进行诊断。
基因的启动子区域启动基因转录，通常不会被甲基化，因此甲基化被认为是致癌的早期事件，这使其成为一种生物标志物。在口腔鳞状细胞癌患者的组织活检中发现，其启动子高甲基化组由PTEN和p16组成。尽管启动子高甲基化作为生物标志物具有很高的特异性，但其敏感性仍然很低。
鼻咽癌与EB病毒感染密切相关，EBVDNA在鼻咽癌中表现出良好的肿瘤生物标志物特性（灵敏度95%，特异性98%）。血清DNA浓度与肿瘤负荷呈正相关，导致其在肿瘤早期浓度较低。因此，常将EBVDNA与IgA-VCA联合使用，以提高鼻咽癌诊断的准确率。
由于HPV-16占HPV-DNA阳性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的90％，因此被认为是这些特定恶性肿瘤中主要的HPV类型。一方面HPV与口咽鳞状细胞癌（OPSCC）之间存在重要的关联，另一方面也对喉和下咽癌等一些非口咽部鳞状细胞癌有一定的提示作用。此外，HPV阳性的肿瘤患者生存率要明显高于HPV阴性患者，这也说明HPV还有提示预后的作用。
不同实体瘤和血液系统恶性肿瘤中的研究发现一些异常的microRNA的表达。这些microRNA是17-25个核苷酸的单链非编码RNA，可在无细胞体液（例如血浆，血清，唾液和尿液）中循环。肿瘤来源的microRNA也会释放到血液中，因此可能是潜在的早期癌症生物标志物。miR-和miR-组合作为喉癌标志物具有较好的前景，其敏感性为86％，特异性为％。但由于尚未在独立队列中验证该研究的结果，因此需要谨慎解释。
干扰素属于多功能细胞因子家族，这些细胞因子分泌后会依次通过JAK/STAT信号传导启动级联反应，从而导致干扰素刺激的基因上调。ISG15是第一个被识别的干扰素刺激基因，在口腔鳞状细胞癌组织活检中被证实。但在肝癌、乳腺癌、胃癌等其他多个癌种中亦有存在，因此它不能单独作为头颈部肿瘤的特异性标志物。
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蛋白水平
蛋白标志物如癌CEA、PSA、AFP、CA-等在多种癌症类型的诊断或进展中占有一席之地。在头颈部鳞状细胞癌中，已通过血液采样研究了以下标志物：NFκBp50，IκB和生长因子中期因子（midkine），唾液中的唾液总蛋白与可溶性CD44水平（solCD44）相结合。尽管一些蛋白质看似作为口腔鳞状细胞癌的生物标志物，但仍有一些问题限制了它们的临床应用。首先，生物标志物表达存在很大的异质性。其次，某些蛋白质还在其他病理情况下表达，例如特异性的炎症。第三，不同的实验方案，所鉴定的生物标志物之间也存在差异。由于不同患者肿瘤标志物的异质性，蛋白质组合可能再次成为提高其效用的更好方法。如前所述，针对EBV制作的抗EBV衣壳抗原IgA（IgA-VCA）和抗EAIgG表现出巨大的潜力。IgA-VCA和EBVDNA的结合可以最大程度地减少鼻咽癌假阳性病例。此外，annexinA2、CIP2A、SAA、FLOT2、CSPG4等在头颈部鳞癌中也表现出巨大潜力。
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代谢水平
代谢组学是指对细胞代谢过程中产生的组织或生物流体中所有小分子代谢物（1kDa）进行鉴定和定量。它与细胞生理学直接相关，在细胞生理和病理代谢过程中产生。这提示代谢产物可以作为新的生物标志物对癌症进行诊断。Bernabe等发现与健康对照组和口腔白斑患者相比，口腔鳞状细胞癌患者的血浆和唾液皮质醇水平明显更高。但由于代谢是一个高度复杂的过程，从纳摩尔到毫摩尔的浓度范围也存在很大差异。饮食，性别，年龄，药物，环境和生活方式可能会干扰代谢物的浓度。迄今为止，关于代谢物作为潜在生物标志物的研究仍处于发现阶段。
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微生物水平
人体被包括病毒，细菌和微生物真核生物在内的众多微生物定居。微生物维持体内平衡，并与人类宿主动态关联。当发生营养不良或生态失衡时，就会发展成导致疾病状态的过程。口腔、咽喉、胃和肠的粘膜层被共生细菌定殖，这些共生细菌在正常人类健康中起着重要作用，在恶性肿瘤的发展中也发挥作用。例如，幽门螺杆菌感染可通过胃营养不良而诱发胃癌。迄今为止，关于微生物作为头颈肿瘤的生物标志物的报道很少。大多数研究集中于口腔微生物组，可用于检测口腔癌，尤其是口腔鳞状细胞癌（OSCC）。口腔癌的发生涉及口腔中的许多细菌，这可以通过由这些微生物分泌的内毒素引起的炎症诱导的上皮细胞DNA损伤来解释。
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总结
头颈部肿瘤的生物标志物存在很大的变异性，可能会受到种族，遗传，生活方式和致癌物质暴露的影响。因此，在对这些肿瘤进行研究时，标准化研究将是必要的。根据报道microRNA、基因高甲基化、HPV相关标志物和蛋白组合似乎是最有可能成为头颈部肿瘤诊断生物标志物的生物标志物。
生物标志物
参考文献：KoningsH,StappersS,GeensM,etal.ALiteratureReviewofthePotentialDiagnosticBiomarkersofHeadandNeckNeoplasms[J].FrontiersinOncology,,10.回复“头颈部肿瘤标志物”获取全文。
编者按
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