肿瘤免疫疗法是继手术、化疗、放疗和靶向治疗之后出现的一种新型的治疗方法，被称为癌症治疗的第五大疗法。随着免疫肿瘤学的发展，利用免疫疗法治疗癌症的方法也在不断的改进，比如肿瘤疫苗、细胞免疫疗法和免疫检查点抑制剂(ICIs)等治疗方法。如Fig1呈现的那样，并不是所有人在接受免疫治疗后都有所好转，且大量研究表明在很多癌症类型中仅有少部分患者能对该免疫治疗有反应，比如晚期的食管胃癌（esophagogastriccancer，EGC）的患者来说，仅有少数的病人能从免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗受益[1]。
Fig1.免疫治疗过程中病人反应情况
与此同时，随着对肿瘤研究的深入，年Li等人在《Immunity》杂志上（影响因子：21.）发表了“TumorCell-IntrinsicFactorsUnderlieHeterogeneityofImmuneCellInfiltrationandResponsetoImmunotherapy”一文，为了揭示免疫细胞异质性与肿瘤免疫治疗敏感性的关系，他们主要在胰腺癌小鼠模型中去刻画免疫细胞组成的异质性，并进一步探讨肿瘤内不同免疫细胞的多少对免疫治疗反应的不同，如Fig2所示，发现包含T细胞较多的那一组小鼠对免疫治疗有反应，而T细胞少的那一组小鼠对免疫治疗无反应。其中，包含免疫细胞多的那一类肿瘤就被形象称为“热肿瘤”，反之，另一类就被称为“冷肿瘤”。
Fig2.Li等人的研究
大家是否会好奇，为何谈及免疫治疗会提及“冷肿瘤”和“热肿瘤”的概念。原来啊，研究人员之所以关心癌细胞的冷热，是因为“免疫检查点抑制剂”对大量“热肿瘤”有非常好的效果，对“冷肿瘤”则基本无效。简单来说，“免疫检查点抑制剂”这类疗法是通过激活T细胞从而起到抗癌的作用，若这类肿瘤内包含极少量的T细胞，某种程度上也就能说明该疗法效果差的原因。
考虑到近几年来免疫治疗的发展，在这篇文章中，通过收集整理，主要想为大家简单总结三部分的内容，即包括什么是冷热肿瘤在内的肿瘤免疫方面的概念、肿瘤内细胞异质性的影响以及免疫与癌症的一些研究方向。我期望，通过自己小小的总结，大家能对“冷肿瘤”与“热肿瘤”的概念以及其与免疫治疗反应的关系有所了解。
一．癌症免疫治疗中涉及的相关概念
肿瘤（tumor）：是由异常细胞堆积形成的赘生物。
免疫治疗（immunetherapy）：指通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。
肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TME）：肿瘤细胞产生和存在的内环境，包含了多种细胞类型，不仅包含肿瘤细胞，还包括周围与肿瘤细胞相关的成纤维细胞CAF、内皮细胞、免疫细胞、附近的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子等。
肿瘤免疫微环境（tumorimmunityinthemicroenvironment,，TIME）：主要是指肿瘤微环境中的免疫细胞及免疫相关分子。
肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-InfiltratingLymphocyte）：指免疫细胞从血液中移向肿瘤组织，开始发挥它的作用。
免疫检查点（immunecheckpoint）：是免疫系统中起抑制作用的调节分子，其对于维持自身耐受、防止自身免疫反应、以及通过控制免疫应答的时间和强度而使组织损伤最小化等至关重要。免疫检查点分子表达于免疫细胞上，将抑制免疫细胞功能，使机体无法产生有效的抗肿瘤免疫应答，肿瘤形成免疫逃逸。
免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors,ICIs）：就是针对相应的免疫检查点研发的一些单抗类药物，其主要作用为阻断表达免疫检查点的肿瘤细胞与免疫细胞之间的作用，从而阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用。
免疫原性（immunogenicity）：是指能引起免疫应答的性能，即抗原能刺激特定的免疫细胞，使免疫细胞活化、增殖、分化，最终产生免疫效应物质抗体和致敏淋巴细胞的特性。
冷肿瘤（coldtumor）：若肿瘤细胞的周围几乎没有免疫细胞，如：胶质母细胞瘤（glioblastomas）、卵巢癌（ovariancancer）、前列腺癌（prostatecancer）以及胰腺癌（pancreaticcancer）等。
热肿瘤：肿瘤细胞周围的免疫细胞较多，如，膀胱癌（bladdercancer）、头颈癌（headandneckcancers）、肾癌（kidneycancer）、肝癌（livercancer）、黑色素瘤（melanoma）以及非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer）等。
简单来说，“热”和“冷”反映的是肿瘤是否有免疫原性。
二、研究“冷肿瘤”和“热肿瘤”的意义
肿瘤是指由异常细胞堆积形成的赘生物，肿瘤是高度异质性的，其内部除了包含了肿瘤细胞外，还包括免疫细胞在内的多种细胞类型。
免疫检查点位于免疫细胞上，通过和肿瘤细胞结合可以抑制免疫细胞的激活，使得肿瘤细胞逃逸，疾病恶化。而免疫治疗中的免疫检查点抑制剂针主要是通过阻断肿瘤细胞与免疫检查点之间的相互作用，保证免疫细胞继续正常工作，从而杀死肿瘤细胞。
如今，越来越多的人
