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8Jul
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导读：
本文献研究背景
本文献研究内容
本文献研究总结
一、研究背景
巨噬细胞是吞噬细胞，是抵抗组织病原性损伤的第一道防线。这些先天性免疫细胞对病原体产生炎症反应并修复受损组织。
肿瘤相关巨噬细胞(tamps)表达细胞因子和趋化因子，可以抑制抗肿瘤免疫和促进肿瘤进展，因而巨噬细胞和其他髓细胞大量招募到肿瘤中，在那里它们接受能够促进免疫抑制的适应。
对巨噬细胞的起源、信号转导、转录、吞噬和代谢的研究揭示了其可以被修饰以增强抗肿瘤免疫反应的新策略。而临床试验与治疗剂，促进吞噬或抑制存活，增殖，交通量，或极化的TAMs目前正在进行，这些早期结果提供了改善癌症的希望。
这篇综述表明了巨噬细胞和其他髓细胞能够抑制抗肿瘤免疫，从而能有效改善肿瘤以及癌症的治疗结果。
二、研究内容
Part1促癌免疫抑制
首先，作者提出美国FDA批准的新型肿瘤治疗策略——抗程序性死亡(PD)-1、抗PD配体1(PD-L1)、抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA)4抗体，它们抑制T细胞抑制受体(免疫检查点)的功能，以及嵌合抗原T细胞受体(CAR-T)治疗，可以增加各种肿瘤细胞活化的、特异性毒性T细胞(CTLs)的含量。
作者通过研究得出结论，对检查点抑制剂或过继性T细胞免疫疗法的抵抗可能受到大量肿瘤相关的髓样细胞浸润。因此提出，新疗法的目标是靶向机制，促进生存，招募，极化和其他性能相关的肿瘤相关的骨髓细胞。
进一步，作者通过RudolfVirchow所提出的肿瘤内有大量白细胞聚集的理论，表示肿瘤相关性骨髓细胞在肿瘤中迅速增殖，构成肿瘤中最大的白细胞群，在某些肿瘤中，骨髓细胞可以超过肿瘤细胞。
因此可以总结出，骨髓细胞的积累、生存或极化具有逆转免疫抑制和与检查点抑制剂协同激活CTLs以抑制肿瘤生长的潜力。
Part2髓系细胞向肿瘤内聚集的已知机制
在肿瘤微环境的背景下，几种肿瘤衍生的趋化因子，在招募髓系细胞进入肿瘤中起着关键作用。
作者通过CCL2在小鼠和人类肿瘤微环境中表达的研究表示，消耗免疫抑制单核细胞和巨噬细胞微环境的药物可能与T细胞激活疗法协同抑制肿瘤生长。
作者通过化学诱导剂及其受体通过激活整合素刺激鼠类和人类髓系细胞向肿瘤的招募的研究发现，识别许多化学吸引剂受体共有的信号通路可能使更有针对性地调控髓系细胞运输成为可能。
作者通过髓系细胞中表达最高的PI3Kg对促进小鼠和人髓细胞招募肿瘤的研究，表示通过抑制细胞内信号通路将髓系细胞转运到肿瘤可能是抑制肿瘤炎症和进展的一种有效方法。
Part3肿瘤中的组织驻留巨噬细胞和骨髓源性巨噬细胞
减少肿瘤中巨噬细胞的含量是必要的，以减少免疫增强细胞因子在肿瘤中的产生，从而可能使T细胞存活、增殖和细胞毒性。
作者通过在发育中的小鼠和小鼠胰腺癌模型中的系谱追踪研究，表明巨噬细胞可以通过至少两种不同的机制在肿瘤中积累，而为了达到改善癌症免疫治疗的目的，可能需要选择性治疗方法来限制肿瘤中巨噬细胞的含量。
Part4巨噬细胞极化与复极化
作者提出，在过去的十年里，大量证据支持巨噬细胞在癌症中的促肿瘤作用，并通过大量的研究总结，利用调节炎症的内在途径的力量可能是控制肿瘤免疫抑制的有效手段。
通过对PI3Kg抑制剂已被用于抑制来源于髓系的抑制性细胞(MDSC)的转运及MDSC和巨噬细胞极化的免疫刺激表型、巨噬细胞信号蛋白抑制剂的作用、RIPK1在调节免疫反应和生存中的作用、对髓系细胞中Stat3的抑制、TLR激动剂抗肿瘤免疫反应、CD40促进炎症性巨噬细胞极化等的论述，表明这些使巨噬细胞的极化与复极化的策略可以促进癌症的治疗。
Part5肿瘤进展中的补体途径
虽然补体是一种有效的先天性免疫反应途径，但复合物诱导的炎症也可以促进肿瘤的进展。
作者在小鼠的SCC模型中发现，巨噬细胞和肥大细胞上C5a激活的C5aR具有免疫抑制性巨噬细胞极化和抑制CD8+T细胞活性的作用，联用PMX-53和紫杉醇协同抑制肿瘤生长，使TAMs再极化至促炎症表型后，CTLS被招募到肿瘤中。
此外，小分子拮抗剂PMX-53阻断C5aR信号通路可促进检查点抑制剂抗PD-L1抗体的抗肿瘤作用。总之，这些研究表明补体途径可能被潜在地用作癌症免疫治疗的靶点。
Part6巨噬细胞增殖与存活的调控机制
作者认为巨噬细胞CSF1R在调节巨噬细胞增殖和存活方面发挥重要作用。
经与对照组比较得出结论，其他因素也可能负责巨噬细胞的生存，或一些巨噬细胞不依赖CSF1R的生存。
另一方面，通过一系列的研究总结，作者发现CSF1R是一个很有希望的肿瘤巨噬细胞积累的抑制目标。而在LLC小鼠肺癌模型中的研究发现，确定CSF1R或其他巨噬细胞疗法是否也可以在正常的巨噬细胞群体诱导意外后果(如毒性)也很重要。
Part7吞噬作用及新陈代谢
最近CD47被认为是一种保护宿主细胞免受巨噬细胞破坏的分子，抗体介导抑制人CD47促进巨噬细胞介导的肿瘤细胞吞噬和T细胞活化。
通过与对照组相比发现，抗CD47抗体治疗也减少了肿瘤生长。作者表示，一种针对CD47，Hu5F9-G4的人类单克隆抗体，目前正在实体肿瘤中进行实验。
一些研究小组已经证明，代谢转变在控制巨噬细胞活化和极化方面发挥关键作用。作者通过近来的研究发现，肿瘤的酸性、营养不良的微环境直接促使巨噬细胞产生免疫抑制表型；肿瘤中的代谢状态可以影响TAMs中的代谢状态，而改变TAMs的代谢程序可能是促进巨噬细胞再极化以促进抗肿瘤效应器功能的有用策略。
PI3K/Akt/mTOR髓系信号通路促进l-精氨酸代谢是促进TAMs介导的免疫抑制代谢改变的一个关键方面。代谢研究表明，T细胞的增殖和存活依赖于细胞内精氨酸水平的升高。因此，作者认为PI3Kg抑制可能以调节代谢的变化促进免疫刺激和癌症抑制。
三、总结与思考
目前，肿瘤靶向治疗凭借其特异性与靶向性，在肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用，成为肿瘤治疗的主攻方向。
而这篇文章运用大量的实验研究，论述了巨噬细胞可以被修饰以增强抗肿瘤免疫反应，靶向性治疗活性实体瘤，从而有效改善肿瘤以及癌症的治疗结果，促进了肿瘤的发展。
关于肿瘤中巨噬细胞的性质和功能仍然存在许多问题，持续的基础研究、转化研究和临床研究可能会揭示出一些关于免疫系统的皮质调节因子如何被用于改善癌症治疗结果的秘密。
因此，这是一个新兴的免疫肿瘤学领域，未来丰富的研究成果令人期待。
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